中世には武蔵国で人口の特に多かった北武蔵の丘陵地や台地に武蔵武士が出現し、河越氏や畠山氏ら諸氏を分出した秩父氏の一族が活躍した。また同族集団として形成された武蔵七党など中小規模の在地土豪も出た。平治の乱を経て武蔵国が平氏の知行国になると武蔵守には平氏一門が任じられると武蔵武士は被官化し、新恩地を得て西国へも進出した。治承4年（1180年）の源頼朝の挙兵後に服従した豪族には、県域に勢力を持っていた秩父一族が主に頼朝に味方し、治承・寿永の乱における合戦に参戦した。河越氏や畠山氏、比企氏らは鎌倉幕府の創設期に重用されて政務に参画するが、幕府権力の確立課程では河越氏を除き没落し、武蔵武士の地位は低下した。

中世には鎌倉幕府の成立を契機に街道が整備され、西武蔵には南北に鎌倉街道の上道や中道が通じて奥州方面と結ばれ、物資の流通路となったほか軍事的にも重視され、沿道には城館が分布する。幹線道の整備に伴い脇道や水上交通も発達し、多くの市や宿が成立した。
室町時代・戦国時代

河越氏が武蔵平一揆で没落すると戦国期の武蔵は鎌倉公方足利氏と関東管領上杉氏との対立などの影響を受けて乱国状態となった。県域は北武蔵（前線拠点は五十戸（今の本庄市））を地盤とし堀越公方方の山内上杉氏、南武蔵（拠点は川越城）に本拠をおいた扇谷上杉氏などが勢力を争った。下総国方面には古河公方が勢力を張った。

戦国後期には相模国の後北条氏が台頭する。天文10年（1541年）には最重要拠点の川越城を巡り、川越を後北条氏に奪われた扇谷上杉氏の上杉朝定は関東管領の上杉憲政と古河公方と結び、城の救援に向かった北条氏康との間で川越夜戦が行われた。敗北した扇谷上杉氏は滅亡し、後北条氏の勢力圏となった武蔵には多くの支城が築かれ、氏康は上杉憲政を圧迫する。

憲政は越後国守護代の長尾景虎（のちの上杉謙信）を頼り、関東管領職と上杉家家督を譲り受けた景虎は関東出兵を行い氏康と争った。後北条氏は甲斐国の武田氏や駿河国の今川氏と三国同盟を結び景虎と争っていたが、同盟破綻後の永禄12年（1569年）には越後と和睦して越相同盟を結び、武田氏の秩父方面への侵攻を招いており、こうした複雑な外交情勢のなか北関東の国衆は翻弄された。

後北条氏は天正年間には関東の大半を支配し、豊臣（羽柴）家に次ぐ全国第二位の勢力となる。
近世
安土桃山時代・江戸時代

天正18年（1590年）には豊臣秀吉の天下統一における小田原征伐において後北条氏は没落する。後北条氏の没落に際して東海五カ国を支配していた徳川家康が関東へ転封され、武蔵を含む関東地域には徳川氏の家臣団が配置された。関ヶ原の合戦を経て江戸幕府による支配が確立すると、埼玉県域には「武蔵三藩」と呼ばれる川越藩や忍藩・岩槻藩（それに武蔵国には知行地をほとんど持たなかった岡部藩など）が立藩。江戸に近く親藩・譜代の重臣が配されたが、川越藩を除き城下町の形成は小規模であった。川越は江戸北方の防衛拠点として、また武蔵国の商工業の中心地として「小江戸」と呼ばれ繁栄した。

江戸幕府により江戸を起点とした五街道の整備が進められ、埼玉県内には中山道に9つの宿場（蕨宿、浦和宿、大宮宿、上尾宿、桶川宿、鴻巣宿、熊谷宿、深谷宿、本庄宿）、日光街道（奥州街道）に6つの宿場（草加宿、越ヶ谷宿、粕壁宿、杉戸宿、幸手宿、栗橋宿）が置かれた。五街道に準ずる脇往還は、県内では川越児玉往還（川越街道）、日光脇往還、日光御成街道、関宿往還、秩父往還、秩父甲州往還が整備された。

明暦年間には野火止用水が、享保年間から見沼代用水が開鑿され、元禄年間に三富新田の開発が行われ米麦栽培が増大したほか、養蚕や織物、木綿の栽培や野菜など地域特産物の生産も盛んになり、定期市で販売されたほか、利根川・荒川・新河岸川の舟運を通じて江戸へも移出された。

明和元年（1764年）には大規模な百姓一揆である中山道伝馬騒動が発生している。

近世後期には幕領と旗本領の錯綜する関東一円で無宿人・浪人が増加したため社会不穏が増大し、幕府では文政の改革に伴い文化2年（1805年）に関東取締出役を設置して警察力の強化が行われ、村々では組合村を形成して対応している。

幕末には異国船が日本近海に出没し、嘉永6年6月3日（1853年7月8日）にはアメリカのペリー艦隊が来航し幕府に通商を求めるが、江戸湾の海防は川越藩、忍藩が彦根藩、会津藩を加えた四藩で担当し、藩士の現地派遣や遠見番所の設置などを行った。ペリー艦隊の来航に際しては海防策が修正され、品川台場の防衛を川越藩・忍藩・会津藩が担当した。海防強化は村々へも負担が生じるが、一方で日本が開国し本格的な貿易を開始すると積極的に対外交易を試みる投機商も出現した。

近世後期の社会変動、開港前後の諸役負担や経済変動は農村社会に影響を与え没落農民層も発生していたが、慶応2年6月13日（1866年7月24日）には入間郡を中心に中山道以西地域に波及した武州一揆が発生し、関東取締出役の出向により鎮圧される。
近代
明治時代・大正時代

慶応4年（1868年） - 6月19日、忍藩士の山田政則が武蔵知県事に就任。旧幕府領を管轄する。

明治2年（1869年） - 1月10日、山田政則知県事が宮原忠英に交代。1月13日、宮原知県事の管轄地域に大宮県を設置し、県庁は東京府馬喰町に置かれる。9月29日、県庁が浦和に置かれ浦和県に改称。

明治4年（1871年） - 7月14日、廃藩置県を受けて藩領に川越県・忍県・岩槻県の3県が誕生。11月14日、忍県・岩槻県・浦和県の3県が合併して埼玉県が誕生（足立郡・埼玉郡・葛飾郡の一部。現在の東部地域に相当）。同日、川越県は品川県の一部を吸収して入間県となる（現在の西部地域・北部地域・秩父地域に相当）。埼玉県の県庁所在地は埼玉郡岩槻町（現さいたま市岩槻区）とされたが、適する建物が無く、旧浦和県庁を流用する形で浦和宿（現さいたま市浦和区）に県庁が置かれた。入間県の県庁は川越城に置かれた。

1873年（明治6年） - 入間県が群馬県と合併し熊谷県となる。熊谷県の県庁は熊谷駅（現熊谷市）に置かれた。

1874年（明治7年） - 埼玉県師範学校（埼玉大学の前身）が発足。

1876年（明治9年） - 熊谷県は解消され旧入間県の地域は埼玉県と合併、現在の埼玉県が成立。

地元出身の渋沢栄一、福澤桃介、大川平三郎などが活躍、日本の近代化に貢献する。

1883年（明治16年）7月28日 - 日本初の私鉄「日本鉄道」（東北本線・高崎線上野駅 - 熊谷駅間）が開通し、浦和駅・上尾駅・鴻巣駅・熊谷駅が開業。

1884年（明治17年） - 秩父地方で松方財政の不況の中借金に苦しむ負債農民が秩父事件を起こす。

1885年（明治18年）3月16日 - 大宮駅が開業。

1890年（明治23年） - 浦和を県庁所在地とする勅令が出される。

1894年（明治27年）12月21日 - 川越鉄道川越線（現：西武新宿線）久米川（現：東村山駅） - 川越（現：本川越駅）間が開業。