渋谷署前交差点からは首都高速3号渋谷線の高架の直下を通り、地下には東急田園都市線が走る。沿道は商業地域となっている。玉川通り区間は片側3車線であるが、一部の交差点では中央分離帯寄りの1車線は直進レーンと右折レーンを兼ねており、右折車を避けるための減速や車線変更を強いられる。このため、特に朝・夕の通勤時間帯は渋滞しやすい。なお、玉川通りは東京都内で最も二輪車の交通量が多い道路である[16]。

三軒茶屋交差点で世田谷通りが西へ分岐し、世田谷区新町から瀬田交差点の間は、現ルートが新道として開通するまでは桜新町・用賀を経由していた。1907年（明治40年）から1969年（昭和44年）まで、旧道上を玉電（玉川電気鉄道→東急玉川線）が併用軌道で走っていた（一部専用軌道）。旧道は現在は旧大山街道と呼ばれ、新町から桜新町駅前付近までが世田谷区道、桜新町駅前付近から瀬田交差点までが東京都道427号瀬田貫井線となっている。

戦後しばらくは片側1車線かつ玉電が一部区間を除いて併用軌道で通り、歩道も設けられていなかったが、その後道路拡幅が行われ、大坂（目黒区青葉台。神泉町交差点 - 大橋間）、渋谷付近では片側5車線の道路となった。1969年（昭和44年）には玉電は廃止され、1971年（昭和46年）には車道の一部と元の玉電軌道部分を利用して首都高速3号渋谷線（渋谷 - 用賀間）が建設された。

用賀一丁目交差点で首都高速の高架と分かれ、瀬田交差点を経て、都県境の新二子橋へ至る。
神奈川県内国道16号との交差
神奈川県横浜市緑区
都県境 - 厚木市

新二子橋で多摩川を渡ると神奈川県川崎市に入る。この付近はベッドタウンの幹線道路にもなっているため、家電量販店などのロードサイド店舗が点在する。起伏の多い地形を利用した立体交差が連続し、片側2車線区間が続く。

神奈川県道102号との立体交差である新石川交差点の手前で横浜市に入る。江田駅東や下長津田、東原（下りのみ）など渋滞ポイントが幾つかあるものの、立体交差の多さにより概ね流れは良い。横浜市青葉区市ケ尾付近で東名高速道路横浜青葉ICに接続[17]し、町田市鶴間の鶴間高架橋（東名入口交差点上）で国道16号と立体交差する[18]。

境川を渡り大和市に入ると、山王原東交差点で国道467号と分岐する。国道246号はここから地下トンネル区間に入り、進路を南西に変えた後に大和市立大和小学校付近で再び地上に出る。

上草柳交差点から分岐し、神奈川県道40号横浜厚木線の相模大塚交差点間には大和厚木バイパスの現道に当たる支線が存在していた（現在は国道指定が解除され大和市に移管）。

相模川を渡り厚木市内に入ると、金田陸橋にて橋本方面からの国道129号と合流した後、水引陸橋の陸橋部が片側2車線（側道が片側1車線）であるほかは船子陸橋まで片側3車線が続く。この区間は国道246号と国道129号の重複区間のため日中の交通量が非常に多く、朝夕のラッシュ時には渋滞が多発する。船子陸橋にて平塚市方面への国道129号と分かれるが、国道246号は陸橋の側道を進む。
厚木市 - 松田町

国道129号と分かれた後は片側1車線が続く。厚木市内 - 伊勢原市内 - 秦野市内は平面交差が多いうえにロードサイドショップも多いため、地域住民と通過交通の車両が交じり合って慢性的な渋滞を引き起こしている。伊勢原市から秦野市へ抜ける善波峠付近と、秦野市と松田町へ抜ける四十八瀬川と併走する区間は人家が少ないが、通過交通が多く抜け道も少ないため、時間帯によっては渋滞が多発する。

圏央道圏央厚木インターチェンジ付近から、伊勢原市の山間部を経由して秦野市へと抜けるバイパス道路（厚木秦野道路）が計画されている。秦野市菖蒲の八沢入口交差点付近で新東名高速道路新秦野ICに接続する。
松田町 - 県境国道255号との分岐
神奈川県足柄上郡松田町

足柄上郡松田町籠場で国道255号と分岐する。JR御殿場線の東山北駅付近は道路が狭く慢性的な滞りとなっていたが、2012年12月に山北バイパス(向原地区)が完成し、前後の区間と変わらない広さとなった。清水橋を過ぎると県境まで片側2車線が続き、渋滞は解消される。なお、清水橋より先は道幅そのものは4車線が確保されているものの、県境過ぎまでは車線が上下線交互にガードレールやペイントにより増加と減少を繰り返す。
静岡県内裾野バイパス
静岡県駿東郡小山町中島付近

静岡県内は昭和50年代に入り、裾野市内の一部、駿東郡小山町内の一部を皮切りに道路の拡幅整備や裾野バイパスなどの新道・バイパス整備が進み、1990年代には沼津市内 - 駿東郡長泉町内 - 裾野市内の整備も段階的に進んだ（特に駿東郡長泉町内 - 沼津市内は旧道と新道のルートが大幅に変更されている）。

2005年までには裾野市内 - 沼津市内（静岡県道83号沼津インター線との結節点）までの4車線拡幅が完了、2006年度には御殿場市内（御殿場警察署前） - 小山町内（生土）の4車線拡幅も完了し、小山町内の山間地を除きほぼ全区間で片側2車線化されている。バイパスのない伊勢原 - 秦野間とは対照的に流れがスムーズである。

裾野バイパスの沿道には、近年は郊外型のレストランや大型小売店の進出が目立つ。また、御殿場市内の一部区間では国土交通省による道路情報を路側放送で放送している。

国道246号の終点である沼津市に入り、東名高速沼津インターからの静岡県道83号沼津インター線が合流してからは伊豆への観光客向けの飲食店が多く、前記県道とともに沼津ぐるめ街道と呼ばれる。

2007年8月には、静岡県道83号沼津インター線との交点である沼津インター南交差点が立体化され、同交差点と国道1号の共栄町交差点を結ぶ市道が開通した。これにより静岡方面への流れがさらにスムーズになり、静岡県道83号沼津インター線の渋滞が若干ながら緩和されつつある。対照的に、国道1号との新たな結節点となった共栄町交差点を起点とした渋滞が昼夜を問わず発生し、新たな問題点となっている。なお、沼津インター南交差点から同市東熊堂（江原公園交差点）までの全通は2014年の予定であったが、現在も未開通である。

さらに2009年7月には、東名高速道路沼津ICを起点として、伊豆方面へ延びる東駿河湾環状道路が部分開通した。これは長泉ICで裾野バイパスと接続しており、裾野市街や長泉地区から沼津ICへ向かう新たなルートが誕生したことで、同じく静岡県道83号沼津インター線の渋滞緩和が図られた。
通称・バイパス大和厚木バイパス
(国道129号との分岐)
神奈川県厚木市金田

永田町バイパス（支線：東京都港区赤坂一丁目（特許庁前交差点） - 千代田区永田町二丁目（平河町交差点））[19][14]外堀通り（東京都道405号外濠環状線）の特許庁前交差点から衆議院・参議院会館前を経て、国会図書館前で左に折れて永田町の国道246号平河町交差点に至る延長1.1 kmのバイパス道路[20]。2006年（平成18年）4月1日に、在来の都道であった道路を一般国道246号に指定したものである[20]。沿道には、国会議事堂、総理大臣官邸、内閣府、自由民主党本部の建物が建ち並ぶ。一般国道246号バイパス（支線）に指定された目的について、東京国道事務所の説明によれば「三宅坂の渋滞解消、国会議事堂及び首相官邸へのアクセス向上」とされているが、フリーサイエンスライターの佐藤健太郎は、自民党本部から首相官邸を結ぶ道路を国家管理に置くためという見方もできるのではないかと著書のなかで述べている[20]。

青山通り[21]：（東京都千代田区永田町一丁目 - 東京都渋谷区渋谷三丁目）