嘉吉元年（1441年）、足利義教が暗殺された嘉吉の乱が起きると、首謀者の1人で縁戚関係にある赤松教康が国司北畠教具を頼ってきたが、保護を拒否して自害させ、幕府への恭順を示している。

応仁元年（1467年）の応仁の乱では、戦火を逃れて伊勢にやってきた足利義視を保護している。北畠家は東軍方に付いたが、洛中の戦闘には参加していない。他方、敵対する北伊勢の長野工藤氏は西軍に付いている。

室町時代後期、教具・北畠政郷・北畠材親の三代に関しては、断続的に幕府から伊勢守護に任命され、伊勢国司と守護を兼任した[9]。

伊勢北畠氏からは木造氏（一志郡）、大河内氏（飯高郡）、坂内氏（飯高郡）、田丸氏（度会郡）、星合氏（一志郡）、波瀬氏（一志郡) 、岩内氏（飯高郡）、藤方氏（安濃郡）の諸氏が分かれ出て[10]、それぞれ御所と称された。木造御所は北畠庶流の筆頭であったが、木造御所の官位は北畠宗家・多芸御所を上回ることもあり、度々宗家と対立した。@media screen{.mw-parser-output .fix-domain{border-bottom:dashed 1px}}そのため、田丸御所・坂内御所・大河内御所の三家が北畠三御所となり、なかでも大河内氏は筆頭とされ、宗家が絶えたときは、これを継ぐ立場にあった[要出典]。

また、奥州・津軽には、北畠顕家の子孫説や北畠顕信の子孫説、または顕家（または顕信）の子孫が入婿となったとされる北畠庶流が浪岡御所として存続していた。
戦国・安土桃山時代織田信長黒印状/高島町歴史民俗資料館蔵（織田信長が北畠家の粛清を行った際に、協力した地元国人衆らに出した感状）

戦国時代に入ると、英主・北畠晴具が現れ、北畠家は南伊勢、志摩国、伊賀国の南部、大和国の南部、紀伊国の東部にまでに及ぶ一大勢力となった[11]。他方、北伊勢の雄たる長野工藤氏とは激しく争ったものの、決着をつけることができなかった。

晴具の子・具教の代には、長野工藤氏を従わせて北伊勢に進出し、志摩への支配も強めるなど、戦国大名として最盛期を迎えた[12][13]。また、永禄5年（1562年）5月に長野稙藤と長野藤定が死去したため、長野工藤氏の支配権を完全に握った。

しかし、具教の子・具房の代になると、伊勢国は度々織田信長の侵攻を受けるようになり、北畠家の旗下であった長野工藤氏、神戸氏が次々織田家に服属して信長の弟・子を当主に迎え、織田家に乗っ取られていった。

永禄12年（1569年）8月、織田信長の侵攻を受け、大河内城を包囲・攻撃され、10月に将軍・足利義昭の仲介で和議を結んだ（大河内城の戦い）[14]。その結果、信長の次男・織田信雄を北畠具房の養子とし、かつ先代・具教の娘・雪姫（千代御前）の婿に迎えるという織田家に有利な形で講和することとなった[12][13]。信雄は1575年（天正3年）に北畠家の家督を相続する。この時、木造氏の当主は具教の実弟・木造具政であったが、織田家に内通している。

天正4年（1576年）11月、三瀬御所に隠居していた具教は、信長の命を受け信雄が放った刺客により館を急襲され、四男・徳松丸、五男・亀松丸と共に暗殺された[12][13]。次男・長野具藤、三男・北畠親成は田丸御所にて、大河内教通、波瀬具祐、岩内光安、坂内具義と共に殺害され、坂内御所においては坂内具房、霧山御所においては城代・北畠政成、および波瀬具通が殺害された（三瀬の変）。北畠一門抹殺の理由としては、足利義昭の信長包囲網に組する武田信玄の西上作戦に際して、具教が船を出すと密約を交わしていたことなどがあげられる[13]。

具房はその身柄を滝川一益に預けられ、安濃郡河内に3年間幽閉された後、天正8年（1580年）1月5日に京都で死去した。これら一連の信長の行動により北畠家は名実ともに織田家によって乗っ取られた。

天正10年（天正10年）6月、信長が本能寺の変で死去すると、備後に逃れていた具教の実弟・北畠具親が伊勢五箇篠山城に戻り再挙するが落城、後に蒲生氏のもとに客臣として迎えられた。変後の清洲会議にて、信雄は織田家の後継者になろうと画策し、織田姓に復したため、伊勢国司家としての北畠家は滅亡した。
再興

中院通勝の子親顕が北畠家の名跡を継承したが、寛永7年（1630年）、親顕が没し、跡継ぎがなく最初の再興北畠家は断絶した。