秀行は執政に津川城代2万石の岡重政を任命したが、これが原因で以前から続いていた家中内紛が再燃した[17]。特に三春城代の蒲生郷成に至っては、岡と激しく対立して、遂には出奔するほどだった[19]。しかし、その岡も秀行が死ぬと未亡人となった振姫と対立し、その父である徳川家康の意向によって処刑され、郷成らが呼び戻されることになる（ただし、郷成自身は帰国途中で病死）[20]。

慶長16年（1611年）8月21日には会津地震が藩内を襲った[19]。震源地は柳津町滝谷付近でマグニチュードは7と推定、若松城天守の石垣が崩れ、天守は傾き、城下町では2万戸余が倒壊、死者は3700名に上り、山崩れのために23の村が没したという。秀行は家中内紛と地震のためか、この地震の翌年5月14日に30歳で死去した[21]。

跡を継いだのは秀行と振姫の間に生まれた長男の忠郷で、忠郷は寛永元年（1624年）に将軍家光（従兄弟）、大御所秀忠を江戸屋敷に招くなど幕府との関係を強化した[21]。一方、会津領内の産金は蒲生家再封時代に全盛期を迎え、280万両の採掘が行なわれた[22]。

しかし忠郷は寛永4年（1627年）に25歳で若くして急死する[22]。忠郷には子がおらず会津蒲生家は改易となったが[23]、母が徳川家康の娘であるため、同母弟で出羽上山藩主の忠知を当主として伊予松山へ24万石で減封されて蒲生家の存続は許された[22]。しかし忠知もこの7年後に子が無いまま30歳で急死している[22]。
加藤家の時代加藤嘉明

寛永4年（1627年）、忠知と入れ替わりで伊予松山から加藤嘉明が倍の加増の40万石で入部した[22][24]。嘉明は豊臣秀吉の下で賤ヶ岳の七本槍の1人に数えられ、朝鮮出兵では水軍の将として活躍し、関ヶ原の戦いでは本戦で東軍の将として武功を立てた勇将である。この抜擢は縁戚の蒲生家に代わる奥羽の鎮守に信頼に足る人物は誰かと迷っていた大御所秀忠が最初は藤堂高虎を選ぼうとしたが、高虎が辞退して嘉明を推挙したため、秀忠は嘉明を会津に加増して入れたという。ただし所領が倍増されたとはいえ、既に嘉明は65歳の高齢の上、伊予松山で藩政の基礎を固めていたことに加えて、温暖な瀬戸内から寒冷の会津盆地への移封はうれしいことではなかったといわれる[25]。

嘉明は積極的に藩内の整備を行ない、白河街道の整備、蒲生氏郷が名づけた日野町、火玉村を「火」を連想させることから甲賀町、福永村と改名するが、道半ばで寛永8年（1631年）に死去した[25]。

第2代藩主は嫡子の明成が継ぐ[25]。だが寛永13年（1636年）の江戸城手伝い普請における堀の開削費用、蒲生秀行時代の地震で傾いていたままだった自らの居城若松城の天守を5層へ改める工事、出丸工事など多額の出費が相次ぎ、加藤家の財政は逼迫した[26]。このため加藤家は領民にかける年貢を厳しく取り立て、寛永19年（1642年）から翌年にかけて飢饉が藩を襲った際、農民2000人が土地を捨てて他藩に逃げる騒動にまで発展した[26]。また明成は、その激しい気性から嘉明の時代からの家老である堀主水との対立を引き起こし、寛永16年（1639年）4月には堀が一族300余人を引き連れて若松城に向けて発砲し、橋を焼き、芦野原の関所を突破して出奔して激怒した明成が血眼になって主水を追うという御家騒動（会津騒動）にまで発展した[27]。主水は幕府に嘆願してまで高野山に逃げ込んだ。明成は主水の身柄引き渡しを求め[27]、寛永18年（1641年）進退に窮した主水は高野山を下りて3月に江戸に赴き、城の無断改築や関所の勝手な新設など7か条を挙げて、明成を幕府に訴えでた[28]。しかし将軍家光自らの裁断により、主に非があるのは認めたが、それを諌めずあるいは自らの生命をもって諫死せず、主家に叛いて訴え出るのは義に外れており、非は主水にあるとして、主水の身柄は明成に引き渡され、激しい拷問が行なわれて主水は殺害された[28]。

寛永20年（1643年）5月、明成は幕府に会津40万石を返上し、幕府はこれを受けて加藤家から所領を没収して改易としたが、明成の嫡子明友に石見吉永藩1万石を与えて家の存続は許した[28][29]。