しかし翌年、幕府は禁教令を出し、キリシタンおよび宣教師の弾圧を始める。この情報がヨーロッパにも伝わり、仙台藩によるスペインとの外交交渉は失敗に終わった[注 2]。

幕末には藩士の玉虫左太夫が日米修好通商条約の使節団に加わっている[11]。
危機と中興伊達騒動が起きた酒井家上屋敷跡
千代田区丸の内

政宗は1614年（慶長19年）からの大坂の陣にも参陣し、その後は、北上川の河川改修などの治水事業を行った。政宗の死後、跡を継いだ2代藩主・忠宗は、内政を充実させると共に、正室に2代将軍・徳川秀忠の養女である振姫（池田輝政の娘で家康の孫娘）を迎えるなど、将軍家との関係を深め、幕府へ従順な態度を示して警戒を解こうと努力した。しかし、振姫との間の世子・光宗が夭折すると、櫛笥隆致の娘・貝姫との間に生まれた綱宗が後継者になる。忠宗が没すると、伊達騒動と呼ばれるお家騒動が起きる。貝姫の姉・隆子が後西天皇の生母で、綱宗は天皇の従兄弟になり、幕府に警戒されたと言われ、綱宗は隠居させられ、幼君・亀千代が立てられた。亀千代は成人し、4代藩主・綱村となったが、綱村は浪費によって多額の借金を生み出し、藩財政を致命的な状態に陥れたため、重臣らと対立して隠居に追い込まれた。

5代藩主・吉村は藩財政の再建に取り組み、買米制を利用して利益を上げる一方、幕府に対し仙台藩内の銅を利用することを条件に鋳銭を願い出て許可を得た。石巻に鋳銭場（現代の石巻駅前、地名に残る）を設置し、寛永通宝を鋳造した。この他に「仙台平」と呼ばれる絹織物の生産、鉱山開発、馬産の奨励を行った。これらの財政再建策の成功により、吉村は中興の祖と称えられる。

しかし、6代藩主・宗村の代に発生した宝暦の飢饉により買米バブルが崩壊すると、再び藩財政は破綻する。7代藩主・重村の失政に天明の大飢饉があいまって、借金は増大する一方であった。19世紀初頭の一時期、家老・中村景貞の施策により小康状態を得たが、その後は天保の大飢饉や海岸防備への対策費用捻出により、財政難は壊滅的状況へと逆戻りしていった。

1836年（天保6年）の飢饉への対応は、藩による現物支給や資金調達の限界を超えたため、各地域に任されることとなった。白石の片倉家の例では、秋田の佐竹北家に3000俵の買い入れを申し入れるなど、過去に交わされた僅かな縁を頼ったやりくりが行われた。1837年（天保7年）に入ると城下でも扶持米の支給が滞った下級藩士が騒動を起こす、強盗や放火が多発するなど不穏な状況となった。同年2月には新発田藩の豪商、市島次郎八家から確保した8000俵が海路により到着して救済の目途が立ったが、いずれにせよ多くの餓死者が出た[12]。
戊辰戦争の敗北と北海道開拓

戊辰戦争が起こると、明治新政府から会津藩討伐の命を受けて、軍勢を会津との藩境にまで進めた。しかし、藩政を握っていた家老の但木土佐は筋金入りの佐幕派であり、同じく佐幕派の会津藩と戦うつもりは初めからなく、進軍は形だけのものでそれ以上の行動は起こさなかった。その後は会津藩と交渉を行い、新政府が求めていた「会津藩が全面的に降伏する」ことで合意を得たが、その数日後に会津藩が方針を転換して降伏を拒否した為、仙台藩は面目を失った。この問題に対して奥羽14藩が白石城に集結して話し合いを行った結果（白石会議）、会津藩・庄内藩の赦免を求める奥羽越列藩同盟が結成され、仙台藩がその盟主となった。

会津・庄内両藩の赦免を求める奥羽諸藩の嘆願書は、仙台に派遣された奥羽鎮撫総督府の総督・九条道孝に届けられたが、副総督・醍醐忠敬と下参謀・世良修蔵が「二月中出陣に先立って大総督に伺った指令に会津藩主・松平容保は死罪とあること、また容保が果して真に恭順謝罪を願うとならば、諸国の兵を退け、開城して自ら軍門に来って謝するが至当であるのに、実情を見れば、却って現地交戦の状あるは顕著であるから、決して許容すべきものにあらず」と反対し、それらの意見を受けた九条により却下された。

列藩同盟が手詰まりに陥る中、仙台藩士・姉歯武之進らが世良を殺害するという事件が起きた。