2023年12月28日、東京地検特捜部は、前述の区長選で木村弥生を支援した東京15区選出の柿沢未途衆議院議員を公職選挙法違反（買収）などの疑いでを逮捕した[50]。同選挙区の補欠選挙が4月28日に行われる可能性が高くなると、2024年1月から東京都知事の小池百合子の衆院選出馬の観測が流れ始めた[51][52]。
2024年3月28日、東京新聞朝刊に自民党都連最高顧問の深谷隆司の談話が掲載される。「小池氏は東京15区補選に出るか出ないか、どちらの可能性が高いと思うか」との質問に対し、深谷は「半々だ。国政の舞台に立ちたいというのが本音だろう」と答えた[53]。同日、小池は突然「うち（注・都民ファーストの会）は乙武さんでいきますから」と主だった関係者に直接電話した[54]。自民党幹部にも乙武の擁立を内々に伝達した[55]。乙武は、小池が都民ファーストの会の国政進出を目指して設立した「ファーストの会」の副代表に同日付で就任した[56]。3月29日、都民ファーストの会が乙武を擁立する方針を固めたことが報道により明らかとなった[57]。
政治資金パーティーの裏金問題の逆風の中で、自民党は候補者擁立もままならない状態だったが、選挙に強い小池が知名度の高い乙武を候補に立てるという「助け舟」に飛びついた[55]。党都連会長の萩生田光一が乙武推薦を画策し[58]、4月2日には党幹事長の茂木敏充がその方針を記者団に伝えた[59]。4月3日、自民党江東総支部は江東区役所で会合を開催。前述の山﨑一輝が総支部長として党本部の乙武推薦の方針を伝えると、異議が続出した。区長選で木村弥生を支援した側の人間には乗れない、などの声が上がった。また、自民党都連幹部は、乙武が2016年に参院選出馬断念に追い込まれた経緯に触れ、「乙武氏を支援することは、普通の自民党員だったらありえない」と語った[45]。
同年4月8日、記者会見し、正式に東京15区の補欠選挙への無所属での立候補を表明した[60]。裏金問題に関する悪評を懸念した乙武は出馬会見で「現時点では私自身から（注・各政党に）推薦依頼を出している事実はない」と発言した[55]。
同年4月9日、小池と選挙協力を進めてきた国民民主党は自民党との相乗りは想定できないと玉木代表が記者会見で発言した[61]。4月11日、乙武は記者団の取材に対し自民党に推薦依頼を出すつもりはないとの考えを示した[62]。4月12日、自民党の小渕優子選対委員長は10日前の茂木の発言を覆し、乙武の推薦を見送るとのコメントを発表した。理由として、乙武本人から推薦要請がないこと、選挙区である江東区の支部から推薦を出さないよう要望が上がっていることなどを挙げた[63]。自民党の推薦見送りを受け、同日、国民民主党は乙武を推薦すると発表した[64]。
同年4月28日に投開票が行われ、5位で落選[65]。
政策・主張
憲法
憲法改正について、2022年のNHK、毎日新聞社のアンケートで「賛成」と回答[66][67]。
9条改憲について、2022年の毎日新聞社のアンケートで「反対」と回答[67]。9条への自衛隊の明記について、2022年のNHKのアンケートで「反対」と回答[66]。
憲法を改正し緊急事態条項を設けることについて、2022年のNHK、東京新聞のアンケートで「賛成」と回答[66][68]。
外交・安全保障
敵基地攻撃能力を持つことについて、2022年のNHKのアンケートで「どちらかと言えば賛成」と回答[66]。同年の毎日新聞社のアンケートで「賛成」と回答[67]。
普天間基地の辺野古移設について、2022年の毎日新聞社のアンケートで「どちらかと言えば賛成」と回答[67]。
非核三原則についてどう考えるかとの問いに対し、2022年のNHKのアンケートで「維持すべき」と回答[66]。
ロシアは2022年2月24日、ウクライナへの全面的な軍事侵攻を開始した[69]。日本政府が行ったロシアに対する制裁措置についてどう考えるかとの問いに対し、2022年のNHKのアンケートで「さらに強めるべきだ」と回答[66]。同年の毎日新聞社のアンケートで「制裁をより強めるべきだ」と回答[67]。
2022年6月7日、政府は経済財政運営の指針「骨太方針」を閣議決定した。NATO加盟国が国防費の目標としている「GDP比2％以上」が例示され、防衛力を5年以内に抜本的に強化する方針が明記された[70]。「防衛費を今後どうしていくべきだと考えるか」との問いに対し、2022年のNHKのアンケートで「ある程度増やすべき」と回答[66]。
徴用工訴訟問題や慰安婦問題などをめぐり日韓の対立が続くなか、関係改善についてどう考えるかとの問いに対し、2022年の毎日新聞社のアンケートで「韓国政府がより譲歩すべきだ」と回答[67]。
ジェンダー
選択的夫婦別姓制度の導入について、2022年のNHK、東京新聞のアンケートで「賛成」と回答[66][71]。
同性婚を可能とする法改正について、2022年のNHKのアンケートで「賛成」と回答[66]。
クオータ制の導入について、2022年のNHKのアンケートで「賛成」と回答[66]。
その他
アベノミクスについて、2022年の毎日新聞社のアンケートで「評価できず、見直すべきだ」と回答[67]。
「原子力発電への依存度を今後どうするべきか」との問題提起に対し、2022年のNHKのアンケートで「下げるべき」と回答[66]。
国会議員の被選挙権年齢の引き下げについて、2022年の毎日新聞社のアンケートで「賛成」と回答[67]。