4歳から16歳まで世田谷区用賀で育つ[1]。世田谷区立用賀小学校、世田谷区立用賀中学校、東京都立戸山高等学校卒業。
『五体不満足』左から蓮舫、乙武洋匡、音無美紀子、大塚俊弘。2011年撮影。なお、蓮舫とはのちに2022年の参院選東京都選挙区で争うこととなった。

早稲田大学政治経済学部経済学科在学中に早稲田のまちづくり活動に参加。このまちづくり活動を取材したNHKの番組出演がきっかけで、障害者としての生活体験をつづった『五体不満足』を1998年10月に刊行。単行本の表紙には電動車いすに乗り移動する乙武の写真が用いられた。「障害は不便です。しかし、不幸ではありません」と言い切る新鮮なメッセージが読者の心をつかみ（これは三重苦のヘレン・ケラーの言葉である。また帯には「感動は求めません。参考にして欲しい」とも）、文体の読みやすさもあり大ベストセラーとなった。

印税額は6億円で、「これでカラオケ心置きなく、延長できるな」と思ったという[5]。1999年の文化人部門で納税額2億3731万円で4位に入った[5]。教科書にも掲載された。『五体不満足』は、当初出版社内では担当編集者以外、誰も売れるとは思っていなかったと言われ、結果的には初版6000部・発売から1年で刷部数は417万部に達した[6]。2019年には600万部に達しており[7]、一般書籍の部数記録としては2006年8月現在で日本第3位の記録を持っている（出版科学研究所調べ）[8]。

また学生時代から、報道番組にサブキャスターとして出演。2000年2月に都民文化栄誉章を受賞[9]。

2000年の大学卒業[10]後は、スポーツライター、2005年には新宿区の非常勤職員として「子どもの生き方パートナー」に就任。また同年より小学校教諭免許状を取得するために、明星大学通信教育課程人文学部へ学士入学し[11][注釈 1]、教員の道への足がかりとした。教員免許状取得を思い立ったのは、以前からの教育への関心に加え、長崎男児誘拐殺人事件などをきっかけに、子どもの人格形成に大人がどのような責任を負っているか問題意識を抱いたため。小学校での4週間の教育実習を行い、2007年2月に小学校教諭二種免許状を取得。同年4月より、2010年3月31日まで杉並区の任期つき講師として杉並区立杉並第四小学校に勤務。合宿の際は児童と共に入浴したりトイレの手助けを受けたとも語った[12][13]。2010年に「まちの保育園 小竹向原」を創設した[14]。

2001年3月に結婚。2008年1月3日に第1子（長男）、2010年7月9日に第2子（次男）、2015年3月には第3子となる長女が誕生した。

2010年、まちの保育園・まちのこども園を運営するナチュラルスマイルジャパン株式会社を松本理寿輝らと共に設立。以後6か所の園を開園し運営している[15]。

2011年4月よりロックバンド「COWPERKING」のボーカル「ZETTO」としても活動している。

2013年3月8日、東京都教育委員に就任するも、2015年12月31日で途中辞任[16]。

2013年5月に、予約した銀座の隠れ家的イタリアンレストランへ女性と2人で向かうも、エレベーターが使えなかったり、事前連絡がなくレストランの人手が足りないなどで店長に介助を断られ、入店できなかった。連れの女性が泣き出し、それを見て興奮した本人は「車いすだからと入店拒否された」と店名を実名で60万人以上のフォロワーがいる状況でツイートした。店は多数の無言電話で営業妨害を受けた。その後、自身は店名公表などについて「当時はほとんど心神喪失状態にあった」と12月に釈明した[17][18]。なお、英国の車いす団体ホイール・パワーのマーティン・マクエルハトンは、本件のコメントを求められ、介助の訓練を受けたスタッフがいない場合、車いすの障害者への対応は極めて困難とし、介助の訓練を受けていない人が運搬中に障害者を落とせば、訴訟沙汰になる恐れもある。ツイッターのフォロワーが60万人もいるなら、バリアフリーを社会的な重要人物に求めることもできたし、自分なら介助に慣れた友人と一緒に行ったと返答している[19]。

2014年4月、ボランティア団体・グリーンバード新宿を発足させ代表に就任する[20]。同年7月、この団体のポスターが区内の掲示板から撤去される事態に。自身の新宿区長選挙への事前PRと捉えた区民から苦情が寄せられたことが原因である[21]。

福島県双葉郡広野町に2015年に開校した県立中高一貫校の「ふたば未来学園中学校・高等学校」の「応援団」に就任した[22]。

2015年4月、政策研究大学院大学へ進学[23]し、2016年に政策研究科を修了（修士）。[24]
不倫騒動と参院選出馬辞退

2016年3月8日、自民党が7月の参議院議員選挙での乙武の擁立に向け、最終調整していることが、報道により明らかになった。同党は東京都選挙区か比例代表での出馬を求めており、乙武も出馬に意欲を示した[25]。

同年3月23日、『週刊新潮』の電子版は、乙武が過去を含め5人の女性と不倫していたことを認めたと報じた[26][27]。2015年末にチュニジア、パリ旅行に20代後半の女性を同伴しダミーとして1名の男性を同行させていたとされる。一旦は否定したものの、その後、自身の公式サイトで事実を認め、妻とともに謝罪した[28]。同月30日、自民党が乙武の擁立を見送ったことが明らかとなった[29][30]。4月5日、乙武は自身の誕生日パーティー（会費1万円）において再度謝罪した[31]。出馬検討の際に民主党、日本を元気にする会の幹部にも面会していたことが明らかとされた[32]。日本を元気にする会の松田公太は自身のブログで乙武が署名した誓約書の存在を明らかにした[33]。なお、ダミーとして旅行に同伴した男性は、「筆談ホステス」として知られる当時東京都北区議会議員斉藤里恵の秘書を務めていたが引き抜きにあった。斉藤は乙武より連絡は貰ったことがないが、出馬取り消しについてこのようなことになり残念とコメントした[34]。別居に至り、その理由が週の半分以上不在だった夫が常駐することで妻の負担が増大し、3人の子供の世話と家事に加えて、夫の風呂、トイレ、着替えで困憊したことによるもので、それまでは不倫外出に助けられていたとの報道もなされた。また本人から連絡を受けた神田うのも別居理由についてテレビで同じ理由を挙げている[35]。