同年3月23日、『週刊新潮』の電子版は、乙武が過去を含め5人の女性と不倫していたことを認めたと報じた[26][27]。2015年末にチュニジア、パリ旅行に20代後半の女性を同伴しダミーとして1名の男性を同行させていたとされる。一旦は否定したものの、その後、自身の公式サイトで事実を認め、妻とともに謝罪した[28]。同月30日、自民党が乙武の擁立を見送ったことが明らかとなった[29][30]。4月5日、乙武は自身の誕生日パーティー（会費1万円）において再度謝罪した[31]。出馬検討の際に民主党、日本を元気にする会の幹部にも面会していたことが明らかとされた[32]。日本を元気にする会の松田公太は自身のブログで乙武が署名した誓約書の存在を明らかにした[33]。なお、ダミーとして旅行に同伴した男性は、「筆談ホステス」として知られる当時東京都北区議会議員斉藤里恵の秘書を務めていたが引き抜きにあった。斉藤は乙武より連絡は貰ったことがないが、出馬取り消しについてこのようなことになり残念とコメントした[34]。別居に至り、その理由が週の半分以上不在だった夫が常駐することで妻の負担が増大し、3人の子供の世話と家事に加えて、夫の風呂、トイレ、着替えで困憊したことによるもので、それまでは不倫外出に助けられていたとの報道もなされた。また本人から連絡を受けた神田うのも別居理由についてテレビで同じ理由を挙げている[35]。なお、妻は負担を減らすための家政婦、ベビーシッター、介助者を頼む提案を拒否したと本人は語っている[36]。同年9月14日、協議離婚が成立した[37][38]。

2017年、世界37か国を車いすでめぐる放浪の旅へ。帰国後、世界のマイノリティと出会い、感じたことをまとめた著書『ただいま、日本』を出版。

2019年、パラスポーツの取材に力を入れる傍ら、自身も最新鋭の技術を搭載した義足を用いて歩行に挑戦する『OTOTAKE PROJECT』に取り組む。ソニーコンピュータサイエンス研究所の遠藤謙氏が中心に行ってきたロボット技術を用いた義足を今回の挑戦に使用。義足プロジェクトの全容を追った『四肢奮迅』を出版している。このプロジェクトにて2021年には50m[39]、2022年には117mの歩行に成功している[40]。

2020年、『AbemaPrime（アベマプライム）』の金曜日の番組MCとして、アジア圏で最も権威のあるテレビ賞「24th asian TELEVISION AWARDS（アジア・テレビジョン・アワード）」の「ニュースキャスター部門」にノミネート。

同年、サッカー元日本代表・本田圭佑が東京都に立ち上げた社会人サッカーチーム「One Tokyo」のGMに就任。監督は武井壮。
2022年参議院議員選挙

2022年5月19日、自身のYoutubeチャンネルで、第26回参議院議員通常選挙において東京都選挙区から無所属で立候補することを表明[41]。6月19日に開いた制作発表イベントに西村博之が参加し、公示後の応援演説には堀江貴文が駆けつけた[42][43]。同年7月10日の投開票の結果、改選数6人に対し立候補34人中9位で落選した[44]。

2023年4月8日、元衆議院議員の木村弥生が江東区長選挙に向けた選挙事務所を開設。乙武はこの日の事務所開きに出席し[45][46]、街頭演説に参加し、木村のYouTubeチャンネルに応援メッセージを送るなど、積極的に支援した[45][47]。木村は4月23日執行の区長選で自民党推薦の山�ｱ一輝ら3候補を破り、初当選を果たした[48]。その後、公職選挙法違反の疑いにより家宅捜索を受けた木村は同年11月15日、区長を辞職した[49]。
2024年衆議院議員補欠選挙

2023年12月28日、東京地検特捜部は、前述の区長選で木村弥生を支援した東京15区選出の柿沢未途衆議院議員を公職選挙法違反（買収）などの疑いでを逮捕した[50]。同選挙区の補欠選挙が4月28日に行われる可能性が高くなると、2024年1月から東京都知事の小池百合子の衆院選出馬の観測が流れ始めた[51][52]。

2024年3月28日、東京新聞朝刊に自民党都連最高顧問の深谷隆司の談話が掲載される。「小池氏は東京15区補選に出るか出ないか、どちらの可能性が高いと思うか」との質問に対し、深谷は「半々だ。国政の舞台に立ちたいというのが本音だろう」と答えた[53]。同日、小池は突然「うち（注・都民ファーストの会）は乙武さんでいきますから」と主だった関係者に直接電話した[54]。自民党幹部にも乙武の擁立を内々に伝達した[55]。乙武は、小池が都民ファーストの会の国政進出を目指して設立した「ファーストの会」の副代表に同日付で就任した[56]。3月29日、都民ファーストの会が乙武を擁立する方針を固めたことが報道により明らかとなった[57]。

政治資金パーティーの裏金問題の逆風の中で、自民党は候補者擁立もままならない状態だったが、選挙に強い小池が知名度の高い乙武を候補に立てるという「助け舟」に飛びついた[55]。党都連会長の萩生田光一が乙武推薦を画策し[58]、4月2日には党幹事長の茂木敏充がその方針を記者団に伝えた[59]。4月3日、自民党江東総支部は江東区役所で会合を開催。前述の山�ｱ一輝が総支部長として党本部の乙武推薦の方針を伝えると、異議が続出した。区長選で木村弥生を支援した側の人間には乗れない、などの声が上がった。また、自民党都連幹部は、乙武が2016年に参院選出馬断念に追い込まれた経緯に触れ、「乙武氏を支援することは、普通の自民党員だったらありえない」と語った[45]。

同年4月8日、記者会見し、正式に東京15区の補欠選挙への無所属での立候補を表明した[60]。裏金問題に関する悪評を懸念した乙武は出馬会見で「現時点では私自身から（注・各政党に）推薦依頼を出している事実はない」と発言した[55]。

同年4月9日、小池と選挙協力を進めてきた国民民主党は自民党との相乗りは想定できないと玉木代表が記者会見で発言した[61]。4月11日、乙武は記者団の取材に対し自民党に推薦依頼を出すつもりはないとの考えを示した[62]。4月12日、自民党の小渕優子選対委員長は10日前の茂木の発言を覆し、乙武の推薦を見送るとのコメントを発表した。理由として、乙武本人から推薦要請がないこと、選挙区である江東区の支部から推薦を出さないよう要望が上がっていることなどを挙げた[63]。自民党の推薦見送りを受け、同日、国民民主党は乙武を推薦すると発表した[64]。

同年4月28日に投開票が行われ、5位で落選[65]。
政策・主張
憲法

憲法改正について、2022年のNHK、毎日新聞社のアンケートで「賛成」と回答[66][67]。

9条改憲について、2022年の毎日新聞社のアンケートで「反対」と回答[67]。