東京駅の中央線快速ホームは、1995年7月2日に完成した3重層構造高架線の最上部にある（それ以前は現在の3・4番線の位置にあった）。東海道・東北・上越の各新幹線のホームを真下に見渡すことも、赤レンガ駅舎を真横に見ることもできるホームは、非常に近代的な構造となっている。

東京駅を発車すると、左半分が側道に架かる形になった高架線を34‰で下っていき、一層下の山手線・京浜東北線とフラットレベルになると首都高速八重洲線（地下）と交差、日本橋川と直上の首都高速都心環状線を潜り渡る。直後に右手の東北本線列車線（上野東京ライン）が急勾配で上ってゆく。

神田駅を出て、高尾寄りで国道17号（中央通り）を跨ぐ。この付近は中小ビルが連なる中で商店も多く軒を連ねている。間もなく緩やかに左へカーブし山手線・京浜東北線・上野東京ラインから分かれる。間もなく交通博物館および万世橋駅・昌平橋駅の跡地が見えると右手から神田川が近付く。間もなく総武本線支線（中央・総武緩行線）の松住町架道橋・総武線神田川橋梁が見え、中央・総武緩行線が合流し、聖橋を潜ると御茶ノ水駅に到着する。同駅は神田川を通すため武蔵野台地を削った谷にあり、都心部とは思えない崖に引っかかっているような駅となっており、眼下には川を渡る東京メトロ丸ノ内線を見ることができる。駅周辺は日本最大の学生街であり、明治大学や東京医科歯科大学などの教育施設がある。

御茶ノ水駅から複々線区間に入る。右へ左へとカーブを切りながら方向別複々線から緩行線が山側である線路別複々線となり、左手から崖がなくなると水道橋駅を通過する。水道橋駅・飯田橋駅・市ケ谷駅の各駅に快速電車は停車しないが、海側（千代田区北・西部、皇居の北・西側）は各企業の本社が集い、山手線沿線に引けを取らないオフィス街となっており、また飯田橋駅・市ケ谷駅は地下鉄とのジャンクション駅となっているため、各駅とも緩行電車単独でも乗車人員が多い。間もなく首都高速5号池袋線を潜り、神田川と別れ、左手に日本貨物鉄道（JR貨物）の旧本社ビルと合流してくる留置線が見えてくる。かつての飯田町駅はこの付近の本線上にあった。甲武鉄道のターミナルとして開業し、近年は紙の物流基地として栄えた飯田町駅だが、開発の進んだ現在はほとんどその面影がない。間もなく飯田橋駅を通過する。飯田橋駅を通過すると見えてくるのは旧江戸城の外堀となる。お堀の堤には青々と草が生えて桜の木も多く、さながら都会のオアシスのようである。市ケ谷駅下の外堀には釣り堀があり、毎日のように釣り人で賑わっている。

市ケ谷駅を通過すると並行していた外堀が消え（正確には埋め立てられて二次利用されている）、左へカーブし南を向くと緩行線が急行線を跨いで海側に移り四ツ谷駅に到着し、国道20号（新宿通り）と東京メトロ丸ノ内線を潜る。高尾寄りがカーブ上にあり、再び南西を向く。四ツ谷駅も飯田橋駅・市ケ谷駅と同じく地下鉄とのジャンクション駅であるとともにオフィス街が近傍にあるほか、快速電車が停車するため乗降客が非常に多く、特に丸ノ内線との乗換口は非常に混雑する。

四ツ谷駅を発車すると間もなく御所トンネルを抜ける。このトンネルは赤坂離宮（現・赤坂迎賓館）を潜るため、離宮内の土を開削しトンネルを建設した後再び廃土を埋め戻す、地下鉄の開削工法のような工事が行われた。御所トンネルを抜けると新宿区に入り、左手から首都高速4号新宿線が近付くと信濃町駅を通過する。なお、御所トンネル内で港区に接近するが、わずかに掠めない[注 3]。

間もなく左手奥に明治神宮外苑が見えて渋谷区に入る。さらに右手に新宿御苑が見えると千駄ケ谷駅。並行していた首都高速4号新宿線が左へ分かれると右へカーブして北を向き、山手線・埼京線・湘南新宿ラインと合流して代々木駅を通過する。

間もなくバスタ新宿・ルミネが見えると勾配を下り再び新宿区に入り、国道20号（甲州街道）を潜ると新宿駅。JR以外に京王電鉄・小田急電鉄・東京メトロ・東京都交通局と、4社局の路線が接続するターミナル駅である。JRの1日の平均乗降人員が150万人（2005年度）で日本一、さらに接続する路線の乗降人員を含めると346万人（2004年度）に達し、世界一である。

駅東側はかつて甲州街道の第1宿（内藤新宿）や青梅街道が分岐する交通の要衝として発達し、伊勢丹などの老舗デパートや専門店・飲食店が立ち並び日本有数の繁華街となっており、特にスタジオアルタなどは全国的に知名度が高く、繁華街に北接する駅北東側の歌舞伎町は日本有数の歓楽街であり、飲食店やホテルが軒を連ねている。