上智大学の起源は、1549年（天文18年）、カトリック教会イエズス会の宣教師であったフランシスコ・ザビエルが、日本人の旺盛な知的好奇心や高い道徳性、誠実性に感銘を受けたこと、また当時の足利学校や五山における高度な学問・教育の存在を知り、「日本のミヤコ（都）に大学を」と日本での高等教育機関開設を構想したことにある。しかし、ザビエルの志は禁教令により叶わず、改めて1905年（明治38年）にローマ教皇ピウス10世が、日本での高等教育機関設立をイエズス会に託し、ウィリアム・オコンネル司教を親善大使として明治天皇宛に親書を託し派遣。オコンネル司教が東京市長、帝国大学総長、桂太郎首相と精力的に会談を重ねた結果、1913年（大正2年）に専門学校令による上智大学が設立され、哲学科・ドイツ文学科・商科を開設。校地には、元陸軍大臣高島鞆之助の所有地や陸軍大将大島久直らの邸宅が選ばれた[3]。なお、現在の四谷キャンパス一帯は、明治維新まで徳川御三家の一つである尾張徳川家の中屋敷であった[4]。ヘルマン・ホフマン初代学長と上智大学第1期生（1914年3月）[5]

1928年（昭和3年）に大学令による大学として新発足し、文学部に哲学科・文学科、商学部に商学科を開設。1948年（昭和23年）に新制大学として発足し、文学部と経済学部を開設。1949年（昭和24年）に国際部（International Division）を開設。1951年（昭和26年）に私立学校法により学校法人上智学院となる。1957年（昭和32年）に法学部を開設。1958年（昭和33年）に神学部と文学部外国語学科を改組し外国語学部を開設。1962年（昭和37年）に理工学部を開設し、これにより人文科学・社会科学・自然科学を研究・教育する総合大学となる。1987年（昭和62年）に比較文化学部を開設。2004年（平成16年）に大学院法学研究科法曹養成専攻（法科大学院）を開設。