1990年（平成2年）、レーシングドライバーの松永雅博と結婚（1999年5月離婚）[11]。

1999年（平成11年）11月、お笑い芸人のコアラ（当時アニマル梯団、のちにハッピハッピー。に改名）と再婚（2007年離婚）[12]。

2016年（平成28年）10月、元秘書である24歳年下と三度目の結婚を発表。
がん撲滅等の啓発活動から政界進出

2008年（平成20年）、ヒトパピローマウイルス (HPV) が主な原因の子宮頸癌を患い子宮を摘出した。この経験もあり、医療や介護問題への関心を強め、がん撲滅等の啓発活動を行うようになったとしている[13]。

2010年（平成22年）3月には自ら介護施設の経営に乗り出す[14]。

2010年（平成22年）4月8日、第22回参議院議員通常選挙に自由民主党から比例区で出馬すると記者会見で発表。この立候補は党からのスカウトでなく自ら名乗り出たことを明らかにした。また、「二足のわらじを履けるほど国会議員の仕事を甘くは考えていない」として、当選した場合は女優を引退すると表明した[15]。同年7月11日の第22回参議院議員通常選挙は自民党にとっては野党の立場として初の大型国政選挙であった。出馬会見では、前述のがん克服体験について語ると共に、なぜ自民党から出馬したのかという質問に対し、今忘れられている日本人の良さ、伝統的な社会の価値観を大切に思っていることを理由として挙げた[16]。約17万票を個人名で獲得し、党内5位で初当選。当選後は女優業をしていないが、例外として2011年（平成23年）3月に放送されたテレビドラマシリーズ「3年B組金八先生」の最終回で過去の出演者達が卒業生として勢揃いで集合する場面では卒業生の一人として特別出演した[17]。なお、国会議員としての映像への出演は行っている[18]。2013年（平成25年）、自民党女性局長（10月8日に総務会指名就任）[19]、自民党オートバイ議員連盟事務局長を務める[20]。2016年1月、参議院厚生労働委員長に就任[21]。
神奈川県選挙区に転出

2015年（平成27年）9月、自民党神奈川県連は第24回参議院議員通常選挙において三原を比例区から転出させ、神奈川県選挙区（定数4）の候補に擁立することを決め、自民党本部に公認を申請した[22]。自民党本部は改選4議席以上の選挙区に2名の公認候補を擁立する方針を立てており、同年6月、神奈川県連には神奈川県選挙区選出の現職小泉昭男と三原の2名が公認を申請していた。

一方で公明党が神奈川県選挙区に公認候補者を擁立する方針を決めたため、自民党神奈川県連では公認候補は1名に絞って参院選を戦うべきであるとの意見が大勢を占めるに至り、党本部が求める公認候補の複数擁立については対応が困難となった。こうした中、県連内部の混乱発生を危惧した小泉が同年8月に公認辞退・議員引退の意向を示した[23]。小泉の引退表明を受け神奈川県連は三原のみの公認申請を決めたが、自民党本部は神奈川県連に対しなおも2人目の候補者擁立を指示し、三原の公認を保留した。

党勢拡大を狙う党本部と共倒れを避けたい県連との間で意見の相違が生じ、他の都道府県や比例区の公認候補が出揃う一方で現職である三原の公認が決まらず出遅れが懸念される中、2016年（平成28年）1月、自民党本部は三原の公認とともに、みんなの党解党後無所属で活動していた神奈川県選挙区選出の現職中西健治・旧みんなの党政調会長に党本部推薦を出し、候補者を2名確保することを決めた[24]。

党本部は中西を推薦した理由について「政策が近い」と説明したが、神奈川県連は中西が過去に自民・公明と袂を分かってみんなの党に参加したことを問題視しており、「党本部推薦であっても中西を県連が組織的に応援することはできない」と反発。三原のみの支援に注力するとの姿勢を示した[25]。

同年3月、自民党本部は公明党の新人候補三浦信祐にも推薦を出したが、神奈川県連は自民党系の候補者が3人になるためこれにも反対。県連は三原支援に専念するとの姿勢を改めて示し、中西は無所属での出馬を余儀なくされた。

同年7月の投開票の結果、三原は約100万票を集め、得票率24.5%でトップ当選。中西も4位で当選し、自民党の追加公認を受ける形となった。

2017年10月、参議院消費者問題に関する特別委員長に就任。

2019年10月、自民党内閣第二部会長代理（部会長代理としての担当は原子力防災、経済再生、TPP、日EU・EPAおよびTAG、全世代型社会保障改革、経済財政政策、金融、デフレ脱却[26]）に就任。

2020年9月、厚生労働副大臣（主に労働、子育て、年金分野[27]）に就任した[28]。

2021年11月19日、野田聖子少子化相により、男女共同参画に関する政策の企画・立案を支援する大臣補佐官に任命される[29]。

2022年7月の第26回参議院議員通常選挙で、再び神奈川県選挙区から立候補し、3選。同選挙区では24年ぶりに自民党が2人を擁立し、公明党と合わせて与党候補が3人立候補する激戦となったが、807,300票を獲得して2期連続で2位以下に大差をつけてのトップ当選を果たした。

2022年10月、参議院政府開発援助等及び沖縄・北方問題に関する特別委員長に就任。

2023年10月、参議院環境委員長にに就任。
政策・主張
憲法

憲法改正について、2016年の朝日新聞社のアンケート、2022年のNHKのアンケートで「賛成」と回答[30][31]。

9条改憲について、2016年の毎日新聞社のアンケートで「改正して、自衛隊の役割や限界を明記すべき」と回答[32]。2022年の毎日新聞社のアンケートで「改正して、自衛隊の存在を明記すべきだ」と回答[33]。9条への自衛隊の明記について、2022年のNHKのアンケートで「賛成」と回答[31]。

憲法を改正し緊急事態条項を設けることについて、2022年のNHKのアンケートで「賛成」と回答[31]。

外交・安全保障

「他国からの攻撃が予想される場合には先制攻撃もためらうべきではない」との問題提起に対し、2016年のアンケートで「どちらかと言えば賛成」と回答[30]。

敵基地攻撃能力を持つことについて、2022年のNHKのアンケートで「賛成」と回答[31]。