前作にて宇宙からの共生体シンビオートのヴェノムとの暮らしを始めた記者のエディ・ブロックは、食人衝動を抑えきれず身勝手な行動を繰り返すヴェノムの制御に四苦八苦しながらも、なんとか共同生活を送っていた。

ある日、エディは記者としての再起をかけ、刑務所に収監中の凶悪な殺人鬼クレタス・キャサディへの取材を敢行。ヴェノムの協力もあって、エディは未発見だったクレタスの被害者の遺体発見に一役買い、保留中だったクレタスの死刑を確定させるという手柄を挙げる。しかし次の取材でクレタスからエディが挑発され、激怒したヴェノムがクレタスに掴みかかるというトラブルが勃発、せっかくの取材の機会が台無しになる。この失敗を機にヴェノムとの共同生活に限界を感じたエディは遂にヴェノムと決裂、二人は喧嘩別れをしてしまう。

一方、死刑が執行されることになったクレタスだったが、ヴェノムに掴みかかられた際にエディの指に噛みついていたことでクレタスもシンビオートに感染、死刑執行の最中に新種の赤いシンビオート：カーネイジとしての能力に覚醒する。カーネイジの力で脱獄を果たしたクレタスは、若い頃に引き離された最愛の恋人フランシス・バリソン/シュリークを探し求めながら、街中で殺戮を繰り広げてゆく。
キャスト
エディ・ブロック / ヴェノム
演 - トム・ハーディ[5]、日本語吹替 - 諏訪部順一（エディ）[6][7] / 中村獅童（ヴェノム）[6][7]ヴェノムの宿主である敏腕記者。クレタスへの取材については当初は乗り気でなかったもののクレタスに気に入られ、続けて取材をすることになる。アンへの未練を未だに引きずっている。
クレタス・キャサディ / カーネイジ
演 - ウディ・ハレルソン[8][9]（少年時代：ジャック・バンデイラ）、日本語吹替 - 内田直哉（クレタス）[6][7] / 片岡愛之助（カーネイジ）[10][7]サン・クエンティン州立刑務所に収監されている連続殺人鬼の男。