1970年に16ミリ・モノクロで撮った『都市の夏』で長編映画監督デビューを果たす。1972年、友人でもあるペーター・ハントケの同名小説を映画化した『ゴールキーパーの不安』で第32回ヴェネツィア国際映画祭で国際映画批評家連盟賞を受賞した。以後もハントケはヴェンダースのいくつかの作品の脚本を手がけるようになる。アメリカからオランダへと旅する青年と少女を描いた『都会のアリス』（1974年）、戦後ドイツを表象した『まわり道』(1975年)、『さすらい』（1976年）の「ロードムービー三部作」を監督したことでフォルカー・シュレンドルフやヴェルナー・ヘルツォーク、ライナー・ヴェルナー・ファスビンダーらとともにニュー・ジャーマン・シネマの旗手として一躍注目されるようになった。特に『さすらい』はカンヌ国際映画祭国際映画批評家連盟賞、シカゴ国際映画祭ゴールデン・ヒューゴ賞などを受賞。1977年の『アメリカの友人』では、それまでのロードムービーから一転し、パトリシア・ハイスミスの原作を元にサスペンス映画を監督。アメリカの俳優であるデニス・ホッパーを招聘した。

1982年の『ハメット』では、フランシス・フォード・コッポラの依頼を受け、ゾエトロープ社製作で監督を務めた。しかし、製作方針をめぐりコッポラと衝突。撮影は何度も中断されると、この期間にポルトガルにて映画製作の現場を舞台にした『ことの次第』を製作。同作は第39回ヴェネツィア国際映画祭で金獅子賞を受賞した。1984年、サム・シェパードの脚本を元に、アメリカを舞台にしたロードムービー『パリ、テキサス』が第37回カンヌ国際映画祭にてパルム・ドールを受賞。翌1985年のドキュメンタリー『東京画』では敬愛する小津安二郎に捧げた。1987年、10年ぶりにドイツで製作したファンタジー『ベルリン・天使の詩』で第40回カンヌ国際映画祭にて監督賞を受賞。1989年にはファッションデザイナー山本耀司に関するドキュメンタリー『都市とモードのビデオノート』を発表した。

1993年には『ベルリン・天使の詩』の続編となる『時の翼にのって/ファラウェイ・ソー・クロース!』が第46回カンヌ国際映画祭で審査員グランプリを受賞。1995年の『愛のめぐりあい』では、ミケランジェロ・アントニオーニの指名を受けて彼の13年ぶりの長編の一部を監督。1999年の音楽ドキュメンタリー『ブエナ・ビスタ・ソシアル・クラブ』はアカデミー長編ドキュメンタリー映画賞にノミネートされた。

2000年、U2のボノの原案を元に監督した『ミリオンダラー・ホテル』が第50回ベルリン国際映画祭で審査員賞を受賞。2003年の音楽ドキュメンタリー『ソウル・オブ・マン』はマーティン・スコセッシのプロジェクトの一環として監督した。2005年の『アメリカ、家族のいる風景』では、『パリ、テキサス』以来およそ20年ぶりにサム・シェパードと監督と脚本家としてタッグを組んだ。また、同年にはロカルノ国際映画祭で名誉豹賞を受賞。

2011年の20年にわたって企画を練っていたピナ・バウシュに関するドキュメンタリー『Pina/ピナ・バウシュ 踊り続けるいのち』と、2014年のジュリアーノ・リベイロ・サルガドと共同製作したドキュメンタリー『セバスチャン・サルガド/地球へのラブレター』が監督作としては連続でアカデミー長編ドキュメンタリー映画賞にノミネートされ、後者に関しては第67回カンヌ国際映画祭の「ある視点」部門に出品され、特別賞を受賞[2]。翌年の2015年には第65回ベルリン国際映画祭で名誉金熊賞を授与され[3]、映画祭では自身初の3D映画『誰のせいでもない』も上映された。

2012年、「映画、写真などのライフワークをまとめ、一般の人がアクセスできるようにする」ため、写真家の妻、ドナータとともにヴィム・ヴェンダース財団を設立し、20本の映画を復元、デジタル化した[1]。

2017年6月にはベルリン国立歌劇場の指揮者ダニエル・バレンボイムの依頼で、ジョルジュ・ビゼー作曲《真珠とり》(主演パトリツィア・チョーフィ)でオペラ演出家としてデビューした[4]。

2022年9月15日、ロードムービーの第一人者として第33回高松宮殿下記念世界文化賞を受賞した[5][1][6]。