ウィリアムズは1970年代半ばにサンフランシスコ・ロサンゼルスでスタンダップコメディを始め、その後複数枚のコメディ・アルバムをリリースした[8]。ABCのシットコム『モーク&ミンディ（英語版）』（1978年 ? 1982年）で演じたエイリアンのモーク役で人気を得た[9]。最初の主演映画は1980年の『ポパイ』である。
『ガープの世界』（1982年）、『ハドソン河のモスコー』（1984年）、『レナードの朝』（1990年）、『インソムニア』（2002年）、『ストーカー』（2002年）、『ディア・ダディ 嘘つき父さんの秘密』（2009年）などのドラマ映画に出演して高い評価を得た。またコメディ作品・ファミリー作品では『フック』（1991年）、『トイズ』（1992年）、『ミセス・ダウト』（1993年）、『ジュマンジ』（1995年）、『ジャック』・『バードケージ』（1996年）、『フラバー』（1997年）、『パッチ・アダムス トゥルー・ストーリー』（1998年）、『RV』（2006年）、『ナイト ミュージアム』シリーズ（2006年?2014年）に出演している。声優としては、『アラジン』のジーニー役（1992年）、『ロボッツ』（2005年）、『ハッピー フィート』シリーズ（2006年・2011年）などへ出演している。
ウィリアムズはキャリアを通して薬物乱用とうつ病に苦しんだ。2014年8月には自宅で死亡している状態で発見され[10]、状況的に自殺と判断された。未亡人となったスーザン・シュナイダーからは、パーキンソン病の診断を受けており、うつ症状・不安障害・パラノイアを経験していたと発表されたが[11]、剖検では「びまん性レビー小体病」(diffuse Lewy body disease) が指摘され[12][11]、同じレビー小体病理であるレビー小体型認知症の症状でウィリアムズの症状が説明できるとの専門的意見もある[13][14][12][注釈 4]。
幼少期と教育（英語版）で[15]、1951年7月21日に生まれた。生年に関しては1952年とするものもあるが[注釈 5]、2007年7月4日発表のインタビューでは「55歳」と述べており[16]、2008年にファンサイトで行われたインタビューでも1951年生まれと明言している[17]。父ロバート・フィッツジェラルド・ウィリアムズ（英: Robert Fitzgerald Williams、1906年 ? 1987年）はフォード・モーターのリンカーン＝マーキュリー部門の上級役員であった[18][19]。母ローリー・マクローリン（英: Laurie McLaurin、1922年 ? 2001年）はミシシッピ州ジャクソンでモデル業をしており、母の高祖父はミシシッピ州選の上院議員・州知事（英語版）を務めたアンセルム・J・マクローリン（英語版）であった[20]。ウィリアムズには異母兄のロバート（愛称トッド）と[21]、異父兄のマクローリンがいる[22]。母はクリスチャン・サイエンスの信者だったが、ウィリアムズは父方の信仰である米国聖公会に従って育てられた[23][24]。2001年にテレビ番組『アクターズ・スタジオ・インタビュー』で行われたインタビューでウィリアムズは、自分のユーモアへ最初に大きな影響を与えたのは母で、母の気を惹くために彼女を笑わせようとしていたことを明かしている[25]。
ウィリアムズはイリノイ州レイクフォレストの公立小学校（ゴートン小学校、英: Gorton Elementary School）、同じ学区の公立中学校ディア・パス中学校（英: Deer Path Junior High School）に通った[26]。高校で演劇部に入るまで、内気な性格を乗り越えられない静かな子どもだったと自ら振り返っている[27]。一方で友人たちからはとても面白い人物だったと言われている[26]。1963年遅く、ウィリアムズが12歳の時に、父がデトロイトへ転勤することになった。