ウィリアムズは1970年代半ばにサンフランシスコ・ロサンゼルスでスタンダップコメディを始め、その後複数枚のコメディ・アルバムをリリースした[8]。ABCのシットコム『モーク&ミンディ（英語版）』（1978年 ? 1982年）で演じたエイリアンのモーク役で人気を得た[9]。最初の主演映画は1980年の『ポパイ』である。
『ガープの世界』（1982年）、『ハドソン河のモスコー』（1984年）、『レナードの朝』（1990年）、『インソムニア』（2002年）、『ストーカー』（2002年）、『ディア・ダディ 嘘つき父さんの秘密』（2009年）などのドラマ映画に出演して高い評価を得た。またコメディ作品・ファミリー作品では『フック』（1991年）、『トイズ』（1992年）、『ミセス・ダウト』（1993年）、『ジュマンジ』（1995年）、『ジャック』・『バードケージ』（1996年）、『フラバー』（1997年）、『パッチ・アダムス トゥルー・ストーリー』（1998年）、『RV』（2006年）、『ナイト ミュージアム』シリーズ（2006年?2014年）に出演している。声優としては、『アラジン』のジーニー役（1992年）、『ロボッツ』（2005年）、『ハッピー フィート』シリーズ（2006年・2011年）などへ出演している。
ウィリアムズはキャリアを通して薬物乱用とうつ病に苦しんだ。2014年8月には自宅で死亡している状態で発見され[10]、状況的に自殺と判断された。未亡人となったスーザン・シュナイダーからは、パーキンソン病の診断を受けており、うつ症状・不安障害・パラノイアを経験していたと発表されたが[11]、剖検では「びまん性レビー小体病」(diffuse Lewy body disease) が指摘され[12][11]、同じレビー小体病理であるレビー小体型認知症の症状でウィリアムズの症状が説明できるとの専門的意見もある[13][14][12][注釈 4]。
幼少期と教育（英語版）で[15]、1951年7月21日に生まれた。生年に関しては1952年とするものもあるが[注釈 5]、2007年7月4日発表のインタビューでは「55歳」と述べており[16]、2008年にファンサイトで行われたインタビューでも1951年生まれと明言している[17]。