もともとは沿岸部で、トングヴァ族（英語版）、チュマシュ族（英語版）、カフイラ族（英語版）、モハーヴェ族、クミアイ族などのインディアン部族が豊富な漁猟資源を糧に漁猟採集生活を営んでいた。彼らはカヌーを使って周辺部族と交易し、貝殻の装飾品や滑石の器や彫刻を作り、魚のほかにアシカやカワウソ、クジラを狩った。

1542年、白人で初めてフアン・ロドリゲス・カブリージョが船でこの地を訪れ、トングヴァ族に歓迎された。この探検家はサンタカタリナ島で死去した。
スペイン人による征服とアメリカ領へ詳細は「カリフォルニア・ミッション」を参照

1769年から1771年に、スペイン人はこの地に「サンガブリエル・アークアンヘル伝道所（英語版）」を建設した。1777年、スペイン人のネベ（英語版）総督が一般市民の居住する村落 (civic pueblos) を計画した。1781年に、ロス・アンヘルス住民（英語版） ("townspeople") が現ロサンゼルス市ダウンタウンのオルベラ街あたりに小さな村落を建設した。一方、地名はそれ以前にこの地に踏み入れ、モンテレー湾を目指していたポルトラが、聖母マリアにちなんでLos Angeles（ポルシンウラの天使達の女王）と名づけていたのを、そのまま利用したといわれる。

スペイン人はこの地に農場を作りはじめ、前述のインディアンたちを捕らえ、彼らをキリスト教に強制改宗させて十把一絡げに「ミッション・インディアン（英語版）（伝道インディアン）」と名づけ、農場労働や周辺部族の監督役に使役した。彼ら「ミッション・インディアン」は現在では、カリフォルニア独自のインディアン集団となっている。

1804年、スペイン領ヌエバ・エスパーニャのラス・カリフォルニアズ（Las Californias、1770年-1804年）が分割されアルタ・カリフォルニア (Alta California) になった。1821年にはメキシコ帝国が独立し、メキシコ帝国領となったが1年ほどでメキシコ合衆国に移行した。1848年、アメリカ・メキシコ戦争（1846年-1848年）中にジョン・C・フレモントのベアフラッグ反乱（英語版）をきっかけに独立したカリフォルニア共和国 (California Republic) は、グアダルーペ・イダルゴ条約によりメキシコ割譲地（アリゾナ・ニューメキシコなど）とともにアメリカ合衆国領となった。1850年には市制が敷かれたが、当時の人口はまだ1610人であった。1853年、ガズデン購入に際し、米墨国境線が確定した。
飛躍的発展市の近郊に立ち並ぶオイルリグ（1896年）

その後、鉄道網の発達に伴って、とりわけ柑橘類をはじめ野菜、穀物、牧畜などを東部に運び出すための集散地として北部のサンフランシスコとともに発展、同時にパサデナやバーバンク、サンタモニカなどの郊外都市も発展し、メトロポリス形成の基盤となる。