1921年2月、近隣諸国に支配を拡大することを望んだソビエト政府は、メンシェヴィキの支配地域であるグルジア民主共和国に侵攻した[194]。同年4月、スターリンはトルキスタンに赤軍を派遣し、ロシアによる同地域の支配を再確認させた[195]。民族問題人民委員として、スターリンは各々の国民と民族集団が自己表現の権利を有するべきであると考えており[196]、そのためにはロシア国家内に地域的問題の管轄を許可された「自治共和国」を設けることが助けになると信じていた[197]。スターリンの生まれ故郷であるカフカースは、多民族が混在する事情から特有の問題をはらんでいた[198]。スターリンは、グルジア、アルメニア、アゼルバイジャンに各々の3つの自治共和国を設けるという構想に反対しており（それぞれの自治共和国内の民族的マイノリティが虐げられる可能性が高いと考えていた）、代わりに「ザカフカース社会主義連邦ソビエト共和国」という連邦国家の樹立を要求した[199]。しかし、グルジア共産党は連邦国家の構想に反抗し、「グルジア問題」が引き起こされた[200]。

1921年の半ば、スターリンは南カフカースを訪問し、グルジア内の民族的マイノリティ（アブハジア人、オセチア人、アジャリア人）を排除するような排外的グルジア愛国主義を避けるよう、グルジア共産党員に要求した[201]。この訪問の際、スターリンは長男ヤーコフに会い、彼をモスクワに連れて帰った[202]。それに先立つ1921年3月には、妻ナジェージダがスターリンにとっての次男ワシーリーを出産していた[202]。

内戦の終結後、ロシア全土で政府による食糧徴収への反発を主な動機とする労働者のストライキや農民の一揆が勃発し、その対策としてレーニンは市場経済を容認した改革である「新経済政策（ネップ）」を施行した[203]。この当時、共産党内部でも内紛が生じ、労働組合の廃止を求めるトロツキーの党派にレーニンが反対したことを受け、スターリンが反トロツキーの党派を組織した[204]。1922年の第11回党大会において、レーニンはスターリンを党書記長に任命した。この任命にあたり、すでに他の役職に就いているスターリンの作業負荷を過度に増加させ、また権力を必要以上に拡大させるとの懸念が示されたが、それでも彼が書記長に指名された[205]。歴史学者ロバート・サーヴィスによれば、主な同盟者の1人であるスターリンを重要な地位に就けることは、レーニンにとって好都合であった[206]。
レーニンの死ゴールキのダーチャで病気療養中のレーニンを訪れたスターリン

1922年5月、レーニンは脳卒中の発作を起こし、半身不随となった[207]。その後レーニンはゴールキの別荘（ダーチャ）で静養生活に入り、人民委員会議とのつながりは頻繁に面会に訪れるスターリンを通してのものとなった[208]。スターリンは、レーニンから2度にわたって自殺用の毒薬を入手するよう要求されたが、その願いを聞き入れることはなかった[209]。この時期のレーニンは、スターリンの態度を「アジア的」であるとして嫌悪しており、妹のマリヤ・イリイチナ・ウリヤノヴァ（英語版）に対しては、スターリンが「知的ではない」と漏らしていた[210]。さらに、レーニンとスターリンは国際貿易の問題をめぐって意見を対立させたほか[211]、グルジア問題をめぐっても、レーニンはグルジア単体での共和国を望むグルジア共産党中央委員会を支持しており、スターリンが推進する南カフカースの連邦国家に反対した[212]。

両者の意見の不一致は国家の形態にも及んだ。レーニンは、「ヨーロッパ・アジア・ソビエト共和国連邦」という名の連邦国家の創設を要求し、ロシア国家は他のソビエト共和国と同列・同条件でこの新連邦に加盟するべきであると主張した[213]。スターリンは、レーニンの案では非ロシア人の独立感情が促進されると考え、非ロシア民族はロシア・ソビエト共和国内部に彼らの「自治共和国」を設けることで満足させられると主張した[214]。レーニンがスターリンを「大ロシア排外主義」として批判した一方で、スターリンはレーニンを「民族自由主義」として批判した[215]。両者の妥協の結果として、新連邦国家は「ソビエト社会主義共和国連邦（Union of Soviet Socialist Republics）」と命名されることとなった[213]。1922年12月、ソビエト社会主義共和国連邦の樹立が正式に承認された[216]。

同じ1922年12月にはレーニンの政治活動への参加をめぐり、スターリンが電話でレーニンの妻ナデジダ・クルプスカヤを「ウラジーミル・イリイッチ（レーニン）と仕事の話はするな、さもないと党統制委員会に引っ張り出すぞ」と激しく叱責するという事件が起きた[217]。レーニンはこのことでスターリンに激怒し、翌1923年3月5日に「私は自分へなされた仕打ちを忘れるつもりはない…発言を取り消すなり謝罪する用意があるか、それとも我々の関係を断ち切るかよく考えよ」と詰問する手紙を送った。それに対しスターリンは、クルプスカヤへの発言の真意はあくまでも医師たちの指示を守ってもらうためであって乱暴だとは思っていなかったと釈明し、「あなたが我々の『関係』を保持するために私の発言を撤回せよと言われるなら、そういたします。しかし、問題は何なのか、私の落ち度がどこにあるのか、人々が私に何を欲しているのかは推量したくありません」という『ずいぶん礼節を欠いた』[218]返事をしたためた。

1923年3月6日、スターリンの返信を受け取る前に、レーニンは3度目の脳卒中発作を起こして廃人同然の状態となり、大きく回復することのないまま翌年の1月21日に死去した。