ヨーロッパ人がミズーリ州となった地域を探検し開拓する前の数千年間、インディアンが居住していた。河川沿いの考古学調査により、7,000年以上にわたって継続して人類が住んでいたことが示されている。西暦1000年以前から複合的なミシシッピ文化が発生し、現在のセントルイス市郊外のミシシッピ川対岸のカホキア（現在のイリノイ州コリンズビル（英語版））に、地域の政治的中心を作り出していた。その大きな都市には数千人の住人が住み、巨大なマウンドと呼ばれる土盛り構造物を作っていたことで知られている。このマウンドは宗教、政治および社会的な目的があり、円錐台形の頂部は壇をなしていた。カホキアは五大湖やメキシコ湾にまで及ぶ地域交易ネットワークの中心だった。この文化は1400年までに衰退し、住人はヨーロッパ人が到着するずっと前に地域を離れていた。セントルイス市には前史時代のマウンドが多く残されていたため、ヨーロッパ系アメリカ人がマウンドシティと呼んだこともあったが、そのマウンドの多くは都市開発のために失われてきた。ミシシッピ文化のマウンドはミシシッピ川中流域やオハイオ川流域、さらに南東部上流域に残っている。
フランス領ルイジアナ詳細は「ヌーベルフランス」および「黒人法（フランス語版、英語版）」を参照

この地域に入った最初のヨーロッパ人開拓者はフランス系カナダ人であり、セントルイスから約1時間南のセントジェネビーブ（英語版）に最初の開拓地を作った。彼らは1750年ごろにイリノイ・カントリーから移ってきていた。ミシシッピ川東岸にあった開拓村では、土地が痩せてきており、増加する人口を養うに足る平地がなかった。セントジェネビーブは農業中心として繁栄するようになり、小麦、トウモロコシおよびタバコを生産して、余剰分を下流のルイジアナに船で運んだ。この農産物はルイジアナ、特にニューオーリンズ市の生き残りのために重要なものになった。1762年のフォンテーヌブロー条約によってヌエバ・エスパーニャ副王領とされた[4]。「ミズーリ川を下る毛皮交易業者」ジョージ・ケイレブ・ビンガム画

それからまもなく、1764年にニューオーリンズ市から来たフランス人によってセントルイスの町が設立され、1764年から1803年までミシシッピ川西岸の流域はその北限までフランス領ルイジアナと呼ばれた。スペイン人がセントルイスに現れたのは1767年9月だった。セントルイスはミズーリ川やミシシッピ川流域に広がるインディアンとの毛皮交易中心となり、その後長い間地域経済を支配する要素となった。交易会社と提携している者たちはセントルイスから毛皮を船積みしてニューオーリンズ市まで運び、そこからヨーロッパの市場に送った。その見返りにさまざまな商品が業者に渡り、それがインディアンとの交易に使われた。毛皮交易とそれに関連する事業でセントルイスは初期の金融中心となり、それで得た富によって瀟洒な家を建て、贅沢品を輸入する者もいた。セントルイスはミシシッピ川とイリノイ川が合流する地点に近く、農作地域からの産品も取り扱うことができた。ミシシッピ川による輸送と交易は地域経済と一体のものとなり、セントルイスは地域最初の主要都市として、特に蒸気船が発明され川の交易が増えたあとは、著しい発展を遂げた。
ルイジアナ買収

1800年、ナポレオン・ボナパルトは、サンイルデフォンソ条約によってスペイン領だったルイジアナをフランスに取り戻した。ただし、この条約は秘密にしておかれた。ルイジアナは1803年11月30日にフランスに移管されるまで、名目上スペイン領だった。これはルイジアナがアメリカ合衆国に移譲されるちょうど3週間前のことだった。

アメリカ合衆国による1803年のルイジアナ買収地の一部だったミズーリ州は、19世紀に西に向かう探検隊や開拓者の出発点になったため、「西部への玄関」という呼び名がついた。セントルイスの西にあるセントチャールズは、1804年にミシシッピ川から出発し、西部領土を探検し、太平洋に至ったルイス・クラーク探検隊の出発点かつ帰還目標地となった。セントルイスはその後長い間、西に向かう開拓者隊の重要な供給点となっていた。1812年、ニューマドリード地震で揺り動かされたが、まだ人口が希薄だったため被害は軽かった。

ミズーリ州西部の開拓者の多くがアッパーサウスから移ってきたため、労働力としてアフリカ人奴隷を連れてきており、その文化と奴隷制度の継続を望んだ。ミズーリ川沿いの17郡に入った者が多く、そこはプランテーションによる農業を可能にする平地であり、リトル・ディキシーと呼ばれるようになった。
ミズーリ妥協詳細は「ミズーリ妥協」、「メイソン＝ディクソン線」、および「ミズーリ妥協線」を参照

1821年、ミズーリはミズーリ妥協によって奴隷州として州昇格を認められ、暫定州都はセントチャールズに置かれた。1826年、州都はやはりミズーリ川沿いのジェファーソンシティに移され、恒久的なものになった。当初、州の西側境界はコーズマスを通る子午線で定義されたため直線だった[5]。コーズマスはカンザス川がミズーリ川に合流する地点であり、その後、川がこの定義を動かしてきた。この直線はオーセージ境界線と呼ばれている[6]。1835年、インディアンから土地を買収したプラット買収によって、州北西隅に領域が付け加えられ、カンザス川より北側にあるミズーリ川が州境になった。この領土追加によってミズーリ州の面積は約66,500平方マイル（172,000平方キロメートル）となり、バージニア州（65,000平方マイル、168,000平方キロメートル）に代わって当時の国内最大の州になった（当時のバージニア州は現在のウェストバージニア州を含んでいた）[7]。