1970年代初頭から熱望していたギリシャの哲学者・小説家ニコス・カザンザキスの『キリスト最後のこころみ』の映画化『最後の誘惑』を1988年に実現（脚本はポール・シュレイダー）し、アカデミー監督賞にもノミネートされるが、キリスト教右派からの猛烈な抗議と暴力的な脅迫・上映妨害を受けることになる。1987年発売の、マイケル・ジャクソンのヒットナンバー『Bad』の、約16分にも及ぶプロモーションビデオを手がけ、もはやPVではなく映画とも言われた完成度の映像を作り上げる。

1990年、アメリカのイタリア系マフィアの実態を描いた『グッドフェローズ』を発表。ジョー・ペシがアカデミー助演男優賞を受賞し、スコセッシも第47回ヴェネツィア国際映画祭にて監督賞にあたる銀獅子賞を受賞した。本作における革新的な演出やストーリー構成は高い評価を獲得し、批評家や映画関係者からは「1990年代を代表する映画」と称され、スコセッシを名実共に現代アメリカ映画で最も尊敬される映画作家としての地位に上り詰めさせた。同年には映画人として尊敬する黒澤明監督の『夢』にヴァン・ゴッホ役として出演した。

翌年には『恐怖の岬』をリメイクしたスリラー『ケープ・フィアー』で商業的成功も収め、続いてピュリツァー賞受賞作家イーディス・ウォートンの『無垢の時代』を忠実に映画化した『エイジ・オブ・イノセンス/汚れなき情事』（1993年）を監督。粗暴な男たちの身体的暴力の描写を得意とするというイメージを払拭し、社交界を舞台にした精神的な暴力に満ちあふれる偽善的世界を描き、批評家から高い評価を受ける。『グッドフェローズ』と同じ原作者ニコラス・ピレッジのノンフィクションに基づきラスヴェガスにおける組織犯罪のギャンブル支配を描く『カジノ』（1995年）を監督した後、続いてまったく正反対の世界として、チベット仏教の最高指導者ダライ・ラマ14世の前半生を忠実に映画化した『クンドゥン』（1997年）を、ハリウッド資本ながらも低予算、出演者ほぼ全員を素人の亡命チベット人キャストで監督。自身が「私の監督作品なかで唯一、本当に愛することができる映画」と述べる。少年時代から悩まされていた持病の喘息が、この映画の製作中に治ったという。

翌年の1998年には第51回カンヌ国際映画祭の審査員長を務めた。

2002年の『ギャング・オブ・ニューヨーク』以降、それまでのスコセッシ作品とは比較にならない製作費をつぎ込んだ映画を発表するようになり、その3作品全てで主演を務めたのがレオナルド・ディカプリオである。『ギャング・オブ・ニューヨーク』はスコセッシ自らが1970年代から温めていた念願の企画で、ディカプリオが参加するということで興行的価値を見込まれ、やっと出資が実現した。その後の『アビエイター』（2004年）は逆にディカプリオ自身のプロダクション会社の旗揚げ作品で、スコセッシに監督を依頼して制作した。スコセッシがこの作品と2006年の『ディパーテッド』を監督した背景には『ギャング・オブ・ニューヨーク』の興行不振があったものと見られるが、皮肉にも自身の企画では無いこれら2作品がアメリカ国内での興収1億ドルを突破。『ディパーテッド』に至っては、スコセッシ初のアカデミー作品賞とアカデミー監督賞を受賞する結果となった。

2011年、テレビドラマ『ボードウォーク・エンパイア 欲望の街』で、第63回エミー賞ドラマ部門最優秀監督賞を受賞。更に同年には自身の作品では初のデジタル撮影、及び3D映画である『ヒューゴの不思議な発明』が公開され、それまでのバイオレンス映画から一転した子供向けの世界観が評価される。更に詐欺紛いの株売りで億万長者になった実在のディーラーであるジョーダン・ベルフォートの回顧録を映画化した『ウルフ・オブ・ウォールストリート』（2013年）をディカプリオ主演で監督し、自身の監督作で歴代最高の全世界興行収入を記録した。