北海道ではほぼ全域で流行し、明治時代以降の北海道開拓に支障を来していた。例えば、1907年（明治40年）3月に着工された網走線鉄道工事の陸別・置戸間（当時、密林地帯で入植者はなかった）では、マラリア、皮膚病などに悩まされ、網走線請負人が共同で普通病院を設置しなければならなかった。また、深川村（現在の深川市）に駐屯していた屯田兵とその家族にマラリアの流行があり、1900年には1,471名の屯田兵と家族が感染していた（当時の深川村の屯田兵と家族の総数：8,207名。正確な年は不明だが、この頃の深川村の人口：14,073名）。1916年（大正5年）には、北海道全域のマラリア患者数は、2,003名であった（マラリアによる死亡者なし。当時の北海道の人口：1,408,362名）。北海道で流行したマラリアは、三日熱マラリアであり、その大多数は土着マラリアであると思われるが、撲滅された。ただし、今の北海道にも、かつて、日本で熱帯熱マラリアおよび三日熱マラリアを流行させたと推察されているオオツルハマダラカ（Anopheles lesteri）、あるいは、シナハマダラカ（Anopheles sinensis）などのハマダラカは生息している[44][45]。
本州
琵琶湖周辺を中心として、滋賀県、福井県、石川県、愛知県、富山県の五県は本州でマラリア患者が最後まで残った地域であった[46]。福井県では大正時代は毎年9,000 - 22,000名以上のマラリア患者が発生しており、1930年代でも5,000から9,000名の患者が報告されていた。本州で流行したマラリアは三日熱マラリアであり、その大多数は土着マラリアであると思われる。
沖縄
特に八重山諸島にはマラリア感染地域があることが知られ、琉球王朝の時代から強制移民と廃村が繰り返された歴史がある。また、第二次世界大戦中には戦争マラリアと呼ばれる大量感染の記録がある。これらも米軍政府と普天間基地を拠点とした米軍防疫部隊の尽力で1960年代前半に根絶された。ただし、今の石垣市や西表島東部、小浜にも、コガタハマダラカが高密度に生息している。なお、この地方のマラリアについては真の土着ではなく、より古い時代にオランダ船によりもたらされたとの説がある。
戦後マラリア

一般的に、マラリアは戦争時・戦後直後に大流行する傾向がある。実際、第一次世界大戦初期には欧州本土の軍隊間に甚だしいマラリアの流行はなかったが、末期近くになるにつれて漸次蔓延し、戦後には復員と共に従来マラリアをみなかった地方にまでにも及ぶようになり、一時的ではあったが遂には大流行となった。例えば、第一次世界大戦後のチェコスロバキアで熱帯熱マラリアの流行がみられた。

第二次世界大戦後、いわゆる内地（当時米国領の沖縄・奄美・小笠原以外）に帰還した旧日本兵や引揚者で、マラリアが再発したのは、約43万人と推定されている。これらの者が感染源となって、マラリアが内地で土着蔓延するのではないかと憂慮されていた。三日熱マラリアは、1946年、1947年に、それぞれ約7,000人の内地初感染があったと推定されている。熱帯熱マラリアは、1946年に、長崎県（36人）、熊本県（1人）、鹿児島県（2人）、岡山県（1人）、愛知県（1人）、大阪府（1人）で、1946年 - 1947年に北海道留辺蘂町（7人）で、1949年に、福岡県（1人）で、内地初感染（流行）があった。以上の流行は、大体、1 - 2年以内に終息し、土着蔓延しなかった。四日熱マラリアは、内地初感染は全くなかった。
現在の日本で土着マラリアが流行していない理由

日本では、1903年時に全国で年間20万人あったマラリア患者が、1920年には9万人、1935年には5,000人へと激減している。戦後500万人を超える復員者による再流行が懸念されたが、戦中・戦後の混乱期にもかかわらず減少を続け、1959年に彦根市の事例を最後に土着マラリア患者は根絶され、沖縄の戦争マラリアも1962年に根絶されている[30]。現在では外国でマラリアに感染し、日本に帰国してから発症する例が年間100 - 150例程度あるものの、土着マラリアは流行していない。

土着マラリア患者が大正時代頃から戦後直後にかけて減少・消滅した原因は治療薬キニーネの治療効果、蚊帳や蚊取線香の使用などで生活環境の改善、湿地の土地改良や殺虫剤DDT散布によるマラリア媒介蚊ハマダラカの減少などにあるとされる[30]。また日本の住宅構造や行動様式の変化[47]により夜間に活動するハマダラカの吸血頻度が低下したことなどがあげられる。しかし、これらの状況が温暖化や自然災害などにより変化した場合は再び流行を起こす可能性もあると指摘されている[48]。
特殊な疾患との関連性
鎌状赤血球症

鎌状赤血球症は、遺伝性の貧血病で、赤血球の形状が鎌状になり酸素運搬機能が低下して起こる貧血症である。主にアフリカ、地中海沿岸、中近東、インド北部で見られる。

11番染色体にあるヘモグロビンβ鎖の第6番目のアミノ酸が変わる（グルタミン酸がバリンに）遺伝子突然変異が原因であり、常染色体劣性遺伝をする。遺伝子型がホモ接合型の場合、常時発症しているのでたいていは成人前に死亡するが、遺伝子型がヘテロ接合型の場合、低酸素状態でのみ発症するので通常の日常生活は営める。鎌状赤血球遺伝子を持つ者は、日本にはほとんど見られないが、マラリアが比較的多く発症するアフリカにはかなり見られる。これは鎌状赤血球が短時間で溶血してしまうため、マラリア原虫が増殖できず、マラリアの発症を抑えるためである。
グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症は、酵素の欠損により起こる遺伝子疾患の1つである[49]。赤血球がもろくなることにより溶血性貧血などを引き起こすが、一方で鎌状赤血球症などと同じくマラリア原虫に抵抗性があり、マラリアの蔓延地域では自然選択で有利であるという特徴も持つ[49]。グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症などとも呼ばれる。グルコース6リン酸脱水素酵素欠損の人は世界で4億人に達すると言われ、ヒトの酵素欠損症としては最多の疾患である[49]。アフリカ人、アジア人、地中海沿岸の人々に多く、特にアフリカ系黒色人種では11%という高い有病率をもつ[50]。これはマラリアに対し、この疾患が高い優位性を持っていることを示している[50]。人間の体は常に活性酸素が発生する。活性酸素は反応性が高いため体に様々な問題を起こすが、それを除去する人間の備えがグルタチオン(GSH)である[49]。グルタチオンは自身が酸化されグルタチオンジスルフィド(GSSG)になることにより、相手を還元し活性酸素を除去する。ただ、そのままではGSHがすべてGSSGになってしまい、還元剤としての作用が止まってしまう。そのため、GSSGを還元し再びGSHを作り出す補酵素NADPHが必要となる。NADPHはペントースリン酸経路中でグルコース-6-リン酸→ホスホグルコノラクトンの間、ホスホグルコノラクトン→リブロース-6-リン酸の間で産生されるが、グルコース-6-リン酸→ホスホグルコノラクトンの反応を起こすには触媒としてグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼが必要である[49]。グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の患者はグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼが遺伝的に欠損しているために、これ以降の反応が進まず、それによりNADPHが不足し、さらにグルタチオン(GSH)が不足、体に発生する活性酸素が除去できないという病態を生じる[49]。過剰の活性酸素が赤血球の膜を酸化、破壊し、短時間で溶血を引き起こし、マラリア原虫が増殖できない。

なお、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症に関連してソラマメ中毒があり、この中毒は、ソラマメに含まれる毒性物質によって起こる食中毒である。