世界的に評価の高い川尻、今敏らを監督陣に擁し、『アニマトリックス』など芸術性の高い作品から『ギャラクシーエンジェル』のようなマニアックな娯楽作品まで、幅広い作品を手がけ、会社としては円熟期に入った。また、『千と千尋の神隠し』などのスタジオジブリ作品に作画協力などで参加した。
2001年にはDR MOVIEに資本出資。同年、DR MOVIEと共同制作した『爆転シュート ベイブレード』よりデジタルペイント・コンポジットを導入。以降各作品順次デジタル制作に移行した。1990年代末期から業界全体で導入が進んでいた中、当初デジタル制作には慎重で、2001年まではセル画とフィルム撮影による作品制作を続けてきたが、この時期に至りアニメ業界全体で急速なデジタル制作化が進展し、導入に踏み切った。
2004年2月、携帯電話向けコンテンツ制作供給大手の株式会社インデックスが第三者割当増資を引き受け、同社の子会社となる[注釈 1]。同年11月、作品のクレジット等での表記と統一するため、「株式会社マッド・ハウス」を「株式会社マッドハウス」に商号変更。当時インデックス傘下にあったタカラトミー、インターチャネル・ホロン、インデックスミュージック、アトラス（旧社）、当時タカラトミー傘下にあった竜の子プロダクション、タカラトミーと業務提携したガンホー・オンライン・エンターテイメント、その子会社となったブロッコリーなどとのメディアミックスや協業の可能性を模索した。
2005年に深夜枠作品等でかねてより取引関係にあった日本テレビ放送網とバップ、電通の3社、2006年にはWOWOWが第三者割当増資を引き受けた。また、従来あまり重視してこなかったCGの作品への導入に関しても、同じくインデックス傘下となったCG制作会社のダイナモピクチャーズとの協力関係を構築するなど従来の作画とCGとの融合に挑戦しており、他社の制作アニメとは異なる立体感のある作品を志向している。 2010年、次回作として『夢見る機械
2010年代
2011年2月8日、日本テレビ放送網により子会社化が発表され、同月18日に実施された[4]。これにより、マッドハウスが同日付けで実施する第三者割当増資の全額約10億円を日本テレビ放送網が引き受け、インデックスに代わって所有株式割合84.5%の筆頭株主となった。同時に日本テレビ放送網出身の岡田浩行
が社長に就任した。有限会社マッドボックスについても2012年3月に株式会社に登記変更し、日本テレビ放送網のグループ企業となった。日本のアニメ制作産業ならびに制作会社の経済力の弱さと低迷が指摘されており、マッドハウスは日本テレビ放送網が持つコンテンツ管理能力のノウハウの導入を受けて、経営を改善し立て直しを目指すこととなった。上記の経緯を受け、2011年以降しばらくは日本テレビ系列で放送する深夜アニメを多数制作していたが、2015年9月『俺物語!!』の終了以降、再び他系列局で放送する作品が多数を占めるようになった。
近年では、漫画や小説のアニメ化とオリジナル作品を平行して制作し、他社との共同制作も行っている。
アニメーター育成のため研修制度「マッドハウス 動画訓練所」により人材確保を行っている[5]。
不祥事
過酷な労働環境と残業代未払いによる労働基準監督署からの是正勧告
2019年4月17日に労使協定で定めた上限を超える長時間労働させていたことに加え、残業代も未払いだった[6]として新宿労働基準監督署から是正勧告を受けた[7]。労基署に申告した社員によると1か月の労働時間が393時間になることもあり[7]、過酷な労働環境から帰宅途中に倒れて緊急搬送されることもあった[8]。