アメリカ対日協議会の発足した1948年には、国務省職員のアルジャー・ヒスが、アメリカ共産党員でソ連のGRUのスパイであったウィテカー・チャンバーズ（英語版）からヒス自身もスパイであったと告発を受けた。ヒスは非米活動委員会で以前にスパイ行為を否定していたため偽証罪で訴追され1950年に有罪判決を受けた。ソ連は大戦中からアメリカ国内に諜報網を構築しており、原爆開発の情報などを入手していた。同1950年にはドイツ出身のイギリス人でありマンハッタン計画に参加していた物理学者クラウス・フックスやジュリアス・ローゼンバーグ（英語版）とエセル・グリーングラス・ローゼンバーグ（英語版）の夫妻によるスパイ行為も発覚した（ローゼンバーグ事件）。

ウィスコンシン州選出の共和党上院議員であったマッカーシーは、1950年2月9日のリンカーン記念日にウェスト・ヴァージニア州ウィーリングの共和党女性クラブにおける講演において、国務省にいる共産主義者のリストを持っていると述べ、「国務省に所属し今もなお勤務し政策を形成している250人の共産党党員のリストをここに持っている」と発言した。この発言はメディアの関心を集めた。「マッカーシズム」という言葉がはじめて用いられたのは『ワシントン・ポスト』の1950年3月29日付のハーブロック（ハーバート・ブロック）の風刺漫画においてである。

これをきっかけとして、アメリカ国内の様々な組織において共産主義者の摘発が行われた。議会において中心となったのは、1938年にアメリカ合衆国下院で設立された非米活動委員会である。マッカーシズムを批判したジャーナリスト、エドワード・R・マロー。

マッカーシー上院議員はその告発対象をアメリカ陸軍やマスコミ関係者、ハリウッドの映画俳優などアメリカ映画関係者や学者にまで広げた。マッカーシーやその右腕となった当時の若手弁護士だったロイ・コーンなどによる「共産主義者リスト」の提出に代表される様な、様々な偽証や事実の歪曲や、自白や協力者の告発、密告の強要を強いた。

マッカーシズムは共和党だけでなく、民主党の一部の議員からも支持を集めていた。後の1961年に大統領に就任する民主党上院議員ジョン・F・ケネディもマッカーシーの支持者であり、さらに弟のロバート・ケネディもマッカーシーと親しかった。ケネディは後にマッカーシーに対する問責決議案が提出された際には入院を理由として投票を棄権している。

マッカーシー上院議員が、告発の対象をアメリカ軍内部にまで広げ、陸軍幹部が問題に及び腰であると批判したことは、陸軍からの強い反発を招いた。1954年3月9日には、ジャーナリストのエドワード・R・マローが、自身がホストを務めるドキュメンタリー番組『See It Now』の特別番組内で、マッカーシー批判を行ったことも、マッカーシーへの批判が浮上するきっかけとなった。

1954年8月24日に共産主義者取締法（英語版）が成立し、アメリカ共産党が非合法化される。フォーク歌手のウディ・ガスリーやピート・シーガーは、アメリカ共産党の党員だった。黒人運動家のデュボイスは亡くなる直前に共産党に入党した。