1846年に米墨戦争が勃発すると、後年日本に来航するミシシッピ号の艦長兼本国艦隊副司令として参加、メキシコ湾のベラクルスへの上陸作戦を指揮[2]、後には本国艦隊の司令官に昇進した。
蒸気船を主力とする海軍の強化策を進めると共に、士官教育にあたり、蒸気船海軍の父（Father of the Steam Navy）とたたえられ、海軍教育の先駆者とされている。
日本開国任務ペルリ提督の像
東京都港区芝公園内詳細は「黒船来航」を参照ペリー上陸記念碑
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出典検索?: "マシュー・ペリー" ? ニュース ・ 書籍 ・ スカラー ・ CiNii ・ J-STAGE ・ NDL ・ dlib.jp ・ ジャパンサーチ ・ TWL（2023年12月）
1852年11月に、東インド艦隊司令長官に就任、日本を捕鯨船の寄港地とするため交渉するよう依頼する大統領の親書を手渡すよう指令[注釈 2]を与えられた。同年11月、アメリカ合衆国大統領ミラード・フィルモアの親書を携えてバージニア州ノーフォークを出航した。フリゲート「ミシシッピ」を旗艦とした4隻の艦隊はマデイラ諸島・ケープタウン・モーリシャス・セイロン・シンガポール・マカオ・香港・上海・琉球（沖縄）を経由した。マカオではサミュエル・ウィリアムズを漢文通訳として雇い入れ、上海ではアントン・ポートマンをオランダ語通訳として雇い、フィルモア大統領親書の漢文版およびオランダ語版を作成した。また、上海ではミシシッピは旗艦任務をより新しい蒸気外輪フリゲートである「サスケハナ」に譲った。旅行作家ベイヤード・テイラー（英語版）も途中で加わり、日本への渡航に同行する[3]。（後にテイラーが著した冒険記が知人であるフランシス・ホールの1859年の来日へと繋がった。）琉球では那覇において、イギリス海軍が琉球伝道を企図して1843年（天保14年）に設立した琉球海軍伝道会から1845年（弘化2年）に派遣されたハンガリー生まれのイギリス人バーナード・ジャン・ベッテルハイムと交流している[4]。
1853年7月8日（嘉永6年6月3日）、浦賀に入港した[5]。7月10日、幕府役人の来訪を拒絶して、艦隊付米国聖公会牧師ジョージ・ジョーンズの司式でプロテスタントとして日本初となる礼拝を行う[4]。7月14日（6月9日）、幕府側が指定した久里浜に護衛を引き連れ上陸、戸田氏栄と井戸弘道に大統領の親書を手渡した。ここでは具体的な協議は執り行われず開国の要求をしたのみで、湾を何日か測量した後、幕府から翌年までの猶予を求められ、食料など艦隊の事情もあり、琉球へ寄港した。
太平天国の乱が起こり、アメリカでの極東事情が変化する中、1854年2月13日（嘉永7年1月16日）に旗艦サスケハナ号など7隻の軍艦を率いて現在の横浜市の沖に迫り、早期の条約締結を求め、3月31日（3月3日）に神奈川で日米和親条約を調印した。またその後、那覇に寄港して、7月11日、琉球王国とも琉米修好条約を締結した。その後、艦隊は香港に向かった。 この節は検証可能な参考文献や出典が全く示されていないか、不十分です。出典を追加して記事の信頼性向上にご協力ください。（このテンプレートの使い方）
帰国と退任
出典検索?: "マシュー・ペリー"
日本開港の大任を果たした後、体調不良に悩まされていたペリーは、香港で本国政府に帰国を申請し許可を得た。艦隊の指揮権を譲って、ミシシッピ号を去り9月11日にイギリス船に便乗し、西回りの航路と陸路でニューヨークへの帰国の途に就いた。インド洋､紅海、地中海を経てヨーロッパ大陸を鉄道で移動しウイーン、ベルリン、ハーグらで多少の滞在保養を得てイギリスへ渡り、リヴァプールから大西洋を航海、翌年1月12日にニューヨークに帰着した。東周りの航海で1月22日にニューヨークへ帰着したミシシッピ号の艦上で1月24日にペリーの東インド艦隊司令長官の退任式が挙行された。 ペリーは嘉永6年（1853年）7月と嘉永7年（1854年）2月に日本の開国を促すために日本遠征（いわゆる黒船来航）を行ったが、その航海途中で1854年2月7日 - 12日の琉球から江戸湾に至る航路での風向・気圧、気温・水温、海流の流向流速を測定していた[6]。 ペリーは航海時の嵐からの安全に意を尽くしており、アメリカの気象学者ウィリアム・レッドフィールドと交流があった[7]。 「ペリー艦隊日本遠征記（Narrative of the Expedition of an American Squadron to the China Seas and Japan）」の第2巻（1856年出版、全3巻）では、日本遠征時の気象観測データを用いたレッドフィールドによる太平洋の嵐の研究が含まれている。その中には1853年7月17日から28日まで日本を離れたサスケハナ号とミシシッピ号が遭遇した台風の位置記録と気圧計の記録、そして台風の特徴の分析もある[1] この節は検証可能な参考文献や出典が全く示されていないか、不十分です。出典を追加して記事の信頼性向上にご協力ください。（このテンプレートの使い方）
気象学への貢献
晩年
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日本遠征記などの出版に注力をした。また、アルコール使用障害、痛風、リウマチを患っていた。1858年3月4日ニューヨークで死去、63歳だった。墓所はロードアイランド州アイランド墓地にあり、娘アンナとともに納められている。
