1901年、リーグ加盟と同時にセントルイス・カージナルスからサイ・ヤングを獲得。サイ・ヤングや選手兼任監督のジミー・コリンズを中心に1903年には91勝47敗という成績でリーグ初優勝を遂げた。この年には第1回となるワールドシリーズが開催され、ピッツバーグ・パイレーツと対戦、5勝3敗で初代ワールドチャンピオンに輝く。翌1904年もリーグ優勝を果たすが、対戦相手であるはずだったニューヨーク・ジャイアンツ（現：サンフランシスコ・ジャイアンツ）が対戦を拒否し、ワールドシリーズは開催されなかった。ハリー・フーパー、トリス・スピーカー、ダフィー・ルイスの『100万ドルの外野陣』。

1912年にはフェンウェイ・パークが開場[注 1]。この頃のレッドソックスでは、スライディングキャッチを得意としたハリー・フーパー、抜群の打球の読みで極端な前進守備をひき、いくつもの「センターゴロ」を捌いたというトリス・スピーカー、当時レフト後方にあった約3メートル(10フィート）の高さの土手を自由に上り下りしたというダフィー・ルイスの3人からなる『100万ドルの外野陣』が知られていた。ジャイアンツとの対戦となったワールドシリーズでは、スモーキー・ジョー・ウッドの活躍もあり4勝3敗1分という僅差でこれを下し、2度目のワールドチャンピオンに輝く。

1914年にベーブ・ルースを獲得。ルースは1915年に投手として18勝、打っては打率.314・4本塁打という活躍でチームのワールドシリーズ制覇に貢献。1916年も変わらぬ活躍で23勝、防御率1.75で最優秀防御率を獲得し、チームも2年連続でワールドシリーズ制覇を成し遂げる。1917年はシカゴ・ホワイトソックスにリーグ優勝を奪われるが、1918年に5度目のワールドシリーズ制覇を果たす。ルースもこの頃から打者としての出場が増え、この年には11本塁打、翌1919年にはそれまでの本塁打記録を大幅に塗り替える29本塁打を放ち、最多本塁打を獲得した。
1920年代レッドソックス時代のベーブ・ルース

1920年1月3日、当時経営難にあえいでいたレッドソックスは、12万5千ドルの金銭と30万ドル以上の負債の肩代わりをすることを条件に、ルースをニューヨーク・ヤンキースにトレードした。この当時オーナーのハリー・フレイジーが球団の資金難の解消のため、有力選手を次々と金銭トレードで放出し、主にヤンキースが買い取っていた。

当時、ヤンキースは最下位が定位置の弱小球団だったが、ルースの移籍を期に成績が伸び始め、ルースが在籍した1920年代から1930年代にかけて8回のワールドシリーズ優勝、11回のリーグ優勝を成し遂げた。そして、それに反比例してレッドソックスの成績は伸び悩み、1925年から6年連続最下位を記録するなど優勝から大きく遠のいたシーズンが続いた。1921年から1927年までにヤンキースがワールドシリーズで挙げた18勝のうち、15勝は元レッドソックスの投手が勝利投手で、1920年代のヤンキースの黄金時代は『元レッドソックス選手の黄金時代』であったと言われる。

アメリカンリーグ初期の名門チームの衰退は、ルースに呪いをかけられたようだとして、いつしかルースの愛称「バンビーノ」から「バンビーノの呪い」と呼ばれるようになった。
1930年代-1950年代

1933年にトム・ヨーキーが球団を買収しオーナーとなると、再建に着手した。ヨーキーは球団が利益本位のものであることを批判し、人々に敬愛されるチームを作ることを目指して、かつての名内野手で当時フィラデルフィア・アスレティックスの名監督コニー・マックの下で監督補佐をしていたエディ・コリンズをゼネラルマネージャーとして招聘し、再建を託した。潤沢な資金提供を受けたコリンズは、アスレティックスから後の300勝投手レフティ・グローブ、1932年に本塁打58本（この記録は1998年にマグワイアとソーサに破られるまで右打者の最高本塁打数であった）を打ち2度MVPになった右の強打者ジミー・フォックス、セントルイス・ブラウンズから名捕手リック・フェレル、ワシントン・セネタースから遊撃手で後にレッドソックスの選手兼監督となったジョー・クローニンらの有力選手を獲得。