当初、この作品が映画化されるに当たり、ヒロインのなり手が全くなかった。モームの自伝的小説とも言える『人間の絆』のヒロインであるミルドレッドは、それまでの英米文学で描かれることの無かった人物であり、史上最低最悪のヒロインと呼ばれたほどの悪辣な女性像であった。

スター・システム全盛期に、自分のイメージを悪くするような役を演じたがる女優が居るはずもなく、ヒロイン探しは難航したが、当時ワーナーに所属していたデイヴィスが、可もなく不可もない、便利使いの適当なヒロイン役に飽きたらず、これを転機と見定め、自らミルドレッド役に志願した。

しかし、専属契約をしていたワーナーは、当時、他社であるRKOの作品への出演を認めず、デイヴィスはこれに対抗し自らの鉄の意思を貫いた。

ミルドレッド役を手にした彼女にとって、もうひとつ幸運だったのは、モームの分身を演じる共演者がイギリスの名優で監督でもある大スター、レスリー・ハワードだったことである。非常に洗練されたハワードが相方に廻ったことにより、デイヴィスは一層引き立てられ、演技に開眼したと言っても過言ではない。

『痴人の愛』が全米で公開されるや否や、デイヴィスの憎らしいまでの強烈な存在感と悪女ぶりが大評判となり、批評家や評論家も彼女を激賞した。ただし、彼女にとって不運だったことは、当時のアカデミー賞のシステムにもよるが、他社の映画で大評判を取ったことである。

これに気分を害したワーナーのボス、ジャック・ワーナーが露骨に、かつ意図的に彼女を締め出しにかかり、デイヴィスはオスカーにノミネートされなかった（第7回アカデミー賞）。

これに怒ったのはデイヴィスでもワーナーでもなく、RKOでもなかった。当時の多くの新聞のコラムで疑問が呈され、ファンや評論家が抗議したのである。俳優仲間では親友のジョーン・ブロンデルと彼女の当時の夫で人気スターのディック・パウエルらが率先して、抗議のアピールをした。

アカデミーの事務局には、電話や電報による抗議が殺到し、収拾がつかない程の事態に陥り、デモ隊までが登場。抗議集会が開かれる寸前の所、ノミネーション発表9日目にして、どのカテゴリーもノミネーションに関係なく、誰に投票しても構わないという書き込み式の緊急措置がとられ、アカデミー会員側に通達する羽目になったのである。

しかし、デイヴィスはオスカーを受賞することはなかった。これは後に「オスカー史上の最も大きな過ち」と呼ばれ、今なおアカデミーの長い歴史を振り返る上で、忘れ去られることの無い、語り継がれるほど有名な話である。

翌年に『青春の抗議』によってアカデミー賞主演女優賞を獲得するも、本人は不本意であった。それは前年受賞できなかったことに対する「同情的な埋め合わせのオスカー」であったことは明白であり、「今年は私ではなく『乙女よ嘆くな』のキャサリン・ヘプバーンが本当の受賞者」と率直に語った。
全盛期『黒蘭の女』の予告編より（1938年）

デイヴィスは『痴人の愛』以後、演技派の大女優への道を歩むこととなる。

1930年代はアカデミー主演女優賞を獲得した『青春の抗議』（1935）、『黒蘭の女』（1938）をはじめ、ブロードウェイのヒット作の映画化にあたって、レスリー・ハワードや、悪役で頭角を現したハンフリー・ボガートと共演した『化石の森』（1936）、ヴェネツィア国際映画祭女優賞を獲得した『札つき女』（1937）、悲劇的なヒロインを演じた『愛の勝利』(1939)など、数多くの話題作がある。

40年代に入ってからも、不倫相手を平然と射殺しながら、さめざめと泣いて見せる『月光の女』(1940)でのヒロインや、リリアン・ヘルマン原作の『偽りの花園』(1941)の強欲で冷酷なレジーナ役などでは凄味が増し、忘れがたい名演技を披露している。

『ラインの監視』(1943)のレジスタンス闘士の夫を支える献身的な妻や、『情熱の航路』(1943)でのロマンティックなヒロイン役も印象深く、後に幾度となく、『情熱の航路』の路線を引き継いだロマンス映画が作られている。

また『小麦は緑（英語版、ドイツ語版）』(1945)では、炭坑街に暮らす貧しい青年の天才的才能を見出す教師役も忘れ難く、感動的な作品となっている。

1969年、アメリカTIME誌が発表した「アメリカの世紀1930?1940（This Fabulous Century）」では彼女について2ページが割かれており、その演技の才能に惜しみない賛辞を贈っている。その項には「彼女が演じた役は、どれもまぎれもなくベティ・デイヴィスなのだが、それでいてまったく性格の違う役を鋭いリアリティを持って演じた」と記されている。

1938年から1942年まで、主演の演技部門で5年連続でアカデミー賞にノミネートされたのは、グリア・ガースンと並び、アカデミー賞史上空前の記録である。

また、1941年10月には米国映画芸術科学アカデミー（A.M.P.A.S）に女性としてはじめて会長（第9代）に就任する。しかし事務局と対立し、2か月後には退任。

『小麦は緑』(1945)以降は、徐々にヒット作品に恵まれなくなるが、1949年にワーナー・ブラザースを離れてからは、年齢的なこともあり、フリーの立場で仕事を続けていくこととなる。
中年期?後期『何がジェーンに起ったか?』(1962年)

1950年、再び彼女に転機が訪れた。

この年、背中を怪我したクローデット・コルベールの代役として出演した『イヴの総て』では、自身のイメージを逆手に取るかのように、ブロードウェイの大女優役のマーゴ・チャニングを演じ、圧倒的な貫禄を見せ、カンヌ国際映画祭女優賞をはじめ、ニューヨーク映画批評家協会女優賞などを獲得し、オスカーにもノミネートされた。彼女の演技は評論家に大絶賛され、映画通のファンの間では「マーゴ・チャニング」は悪女の代名詞となった。