ロングフェローはまた、1年間程度の海外留学という条件付でハーバード大学のフランス語とスペイン語のスミス教授職 (Smith Professor of French and Spanish) を得た。ロングフェローが旅の途上、ロッテルダムにいた1835年、妻メアリーは流産の後に22歳で亡くなった。その3年後、ロングフェローはメアリーとの愛に着想を得て「天使の足跡」(Footsteps of Angels)を書いた。

ロングフェローは1836年にアメリカに戻り、ハーバードの教授職に就いた。ケンブリッジに移り住み、終生そこに留まることになった。ただし、夏の間だけはナハントで過ごした。この頃に詩集の刊行を始めた。1839年の「夜の声」(Voices of the Night)、1841年の「バラードと他の詩」(Ballads and Other Poems)である。「バラードと他の詩」には有名な詩「村の鍛冶屋」(The Village Blacksmith)が入っている。1842年にはドイツのライン地方に詩人のフェルディナント・フライリヒラートを訪問し、終生の交友を結ぶ。

ロングフェローは1854年にハーバードを退職し、著述に専念することにした。1859年にはハーバード大学から名誉博士号を受けた。
フランシス・"ファニー"・アップルトンとの結婚

ロングフェローは、ボストンの裕福な実業家ネイサン・アップルトンの娘、フランシス・"ファニー"・アップルトンとの交際を始めた。この交際期間、ロングフェローは度々ハーバードからボストン・ブリッジを越えてボストンのアップルトン家まで歩いて通った。この橋は老朽化したために1906年に架け替えられ、ロングフェロー・ブリッジと名づけられた。

7年後にファニーが結婚に同意し、1843年に二人は結婚した。ネイサン・アップルトンは二人への結婚祝にチャールズ川を見下ろす「クレーギー・ハウス」を購入した。この家は、独立戦争中にジョージ・ワシントン将軍とその参謀が占領したものだった[6]。

ロングフェローのファニーに注いだ愛は、1845年10月に書いた彼の唯一の愛の詩、ソネット「夜の星」(The Evening Star)の中の次の行に見て取ることができる。

おお、私の愛するいとしい金星！私の朝のそして夜の愛の星！(O my beloved, my sweet Hesperus! My morning and my evening star of love!)

ロングフェローとファニーの間には6人の子供が生まれた。
ファニーの死

ロングフェローは家庭生活を愛する良き夫であり、良き父親であった。しかし、突然の悲劇に襲われた。

1861年7月9日、ファニーが子供の髪の房を封筒に入れて封蝋で封緘しようとしていた時に衣服に引火、重篤な火傷を負ったことで翌10日に死去した。44歳だった。ロングフェローはファニーの死にひどく落胆し、終生立ち直ることがなかった。ロングフェローの悲しみの強さは、ファニーの死後18年も経って彼女の思い出に書いたソネット「雪の十字架」(The Cross of Snow)の次の節からも見て取れる。

これが私が胸につける十字架 (Such is the cross I wear upon my breast)

この45年間、景色がいくら変わり (These forty five years, through all the changing scenes)

季節がいくら変わろうと、彼女の死の日より変わらずに (And seasons, changeless since the day she died.)
死

ロングフェローは1882年3月24日、5日間腹膜炎を患った後に死去。遺体は二人の妻が眠るケンブリッジのマウント・オーバーン墓地に埋葬された。1884年、ロンドンのウェストミンスター寺院の詩人のコーナーに、アメリカの詩人としては初めてその胸像が置かれた。
家族

チャールズ・アップルトン (1844-1893)

アーネスト・ワズワース (1845-1921)

ファニー (1847-1848)

アリス・メアリー (1850-1928)

イーディス (1853-1915)

アン・アレグラ (1855-1934)

1847年4月7日に妻のファニーが長女ファニーを出産した際、医師のネイサン・クーリー・キープが妊婦に産科麻酔を使用しているが、これがアメリカにおける産科麻酔使用の初例として知られる。

長男のチャールズ・ロングフェローは1871年（明治3年）6月から1873年（明治5年）3月までの間日本に滞在し、東京・蝦夷・長崎など日本各所を訪問。明治天皇に拝謁したり、岩崎弥太郎や山内容堂と親交を結んだりもしている。家族への手紙の中で当時の日本社会の様子やそこでの暮らしを詳しく伝えている。滞在中に撮影した写真や日記を元にした『ロングフェロー日本滞在記』が平凡社から出版されているほか、手に入れた土産品などがマサチューセッツ州ケンブリッジのロングフェロー邸（英語版）で展示されている。
作品

ロングフェローは存命中からアメリカで賞賛された人物であり、1877年の彼の70歳の誕生日はパレードや講演会、彼の詩の朗読会が行われ、あたかも国民の休日のようであった。最も愛された詩人の一人とも言われており、アメリカの最初期の「著名人」の一人である。

ロングフェローの作品は彼の時代には広い人気を集め、現代の批評家の中には感傷的に過ぎるという者もいるが、現代でもなお人気がある。その詩は親しみやすく、分かりやすい題材を扱い、平明で、流麗な言葉を用いている。ロングフェローの詩作品がアメリカの聴衆を作り、アメリカの神話を生むことになったのである。