しかし、スキュラの獲得成功後、セルフがスキュラを売るためにマイケル達を利用していたことが判明する。スキュラを失った組織は、脳の病気を患っていたマイケルを治療する代わりに、リンカーン達にスキュラの奪還を命じる。スキュラを巡る争いの最中、死んだとされていたマイケル達の母親クリスティーナが現れる。クリスティーナは組織の一員でありながらスキュラの奪取を目論んでおり、クーデターを謀る第三勢力として、マイケルや組織と三つ巴の戦いを繰り広げる。

その後、スキュラの中身は組織の機密情報ではなく、将来的に莫大な富を築く再生可能エネルギー技術の理論が集約されたデータであることが分かる。最終的にマイケル達はスキュラの奪還に成功し、全員無罪放免となる。その4年後、リンカーンや仲間たちがマイケルの墓を訪れたところで物語は幕を閉じる。
ファイナル・ブレイク詳細は「プリズン・ブレイク ファイナル・ブレイク」を参照

ファイナル・シーズンのラストシーンでの空白の4年間を描く。スキュラ奪還計画が終了し、自由を得たマイケルとサラは結婚式を挙げる。みんなで宴を楽しんでいる最中、突然警察によってサラがクリスティーナを殺害した容疑で拘束されてしまう。女子刑務所内でサラが命を狙われていると知ったマイケルは命がけでサラを救出するため脱獄計画を練るが、マイケルの身にもまた病魔の足音が迫っていた。
シーズン5[8]詳細は「プリズン・ブレイク (第5シーズン)」を参照

物語は、ファイナル・ブレイクのラストシーンで、マイケルが亡くなった7年後から始まる。

ある日、フォックスリバー刑務所からティーバッグが出所する。その際、看守から手渡された封筒には、死んだはずのマイケルの写真が印刷された紙が入れられていた。そのことを知らせに来たティーバッグから件の紙を強奪したリンカーンは、隠された暗号からマイケルがイエメンの『オギュギア刑務所』に収監されていることを知る。シーノートの協力を得てイエメンへ発ったリンカーンだが、降り立ったそこは過激派組織によるテロが頻発する、内戦で崩壊寸前の国だった。一方、ティーバッグは、"オウティス"を名乗る謎の人物から依頼を受けた医師の手により筋電義手の手術を施され、無償で左手の機能を取り戻す。
登場人物（キャスト）詳細はそれぞれの役名を、他の登場人物は「プリズン・ブレイクの登場人物」を参照
マイケル・スコフィールド
演 - ウェントワース・ミラー、日本語吹替 - 東地宏樹元建築技師。死刑執行を待つ無実の兄を助けるため、全身に刑務所の地図を模したタトゥーを入れている。
リンカーン・バローズ
演 - ドミニク・パーセル、日本語吹替 - 江川央生マイケルの兄。喧嘩っぱやく直情的だが弟や息子との絆を大切にしている。
サラ・タンクレディ
演 - サラ・ウェイン・キャリーズ、日本語吹替 - 本田貴子州知事の愛娘で、フォックスリバー刑務所の女性医師。
フェルナンド・スクレ
演 - アマウリー・ノラスコ、日本語吹替 - 西凜太朗気のいいプエルトリコ人。刑期は5年。マイケルの同房者。
ベンジャミン・マイルズ・フランクリン/通称“シーノート”
演 - ロックモンド・ダンバー、日本語吹替 - 武虎通称“シーノート”。"C-note" とはベンジャミン・フランクリンが描かれた『100ドル紙幣』を意味するスラング。
セオドア・"ティーバッグ"・バッグウェル/通称“ティーバッグ”
演 - ロバート・ネッパー、日本語吹替 - 若本規夫"T-bag" は "Theodore Bagwell" の略なのだが、ある種の性行為を意味するスラングでもある。
ブラッド・ベリック
演 - ウェイド・ウィリアムズ、日本語吹替 - 林一夫フォックスリバー刑務所刑務長で、所内の実質的な管理者。
ポール・ケラーマン
演 - ポール・アデルスタイン、日本語吹替 - 内田聡明レイノルズ副大統領の専属として15年付き従う、シークレットサービスのエージェント。
アレクサンダー・マホーン
演 - ウィリアム・フィクナー、日本語吹替 - 横島亘脱獄犯「フォックスリバー8」追跡捜査の指揮を執るFBIの敏腕捜査官。
エピソード一覧
シーズン一覧

シーズンエピソード米国での放送日
初回最終回
1222005年8月29日 (2005-08-29)2006年5月15日 (2006-5-15)
2222006年8月21日 (2006-08-21)2007年4月2日 (2007-4-2)
3132007年9月17日 (2007-09-17)2008年2月18日 (2008-2-18)
4242008年9月1日 (2008-09-01)2009年5月15日 (2009-5-15)
59[9]2017年4月4日 (2017-04-04)2017年5月30日 (2017-5-30)[9]

シーズン1 （2005年 - 2006年）

通算話数タイトル原題監督米国放送日視聴者数
(万人)
11マイケルPilotブレット・ラトナー2005年8月29日 (2005-08-29)1,051[10]
22アレンAllenMichael W. Watkins
33セルテストCell TestBrad Turner2005年9月5日 (2005-09-05)849[11]
44腐食Cute PoisonMatt Earl Beesley2005年9月12日 (2005-09-12)915[12]
55イングリッシュ、フィッツ、パーシーEnglish, Fitz or PercyRandall Zisk2005年9月19日 (2005-09-19)796[13]
66悪魔の孔(あな): Part 1Riots, Drills and the Devil: Part 1ロバート・マンデル2005年9月26日 (2005-09-26)855[14]
77悪魔の孔(あな): Part 2Riots, Drills and the Devil: Part 2Vern Gillum2005年10月3日 (2005-10-03)948[15]
88ルート66The Old Headジェイス・アレクサンダー2005年10月24日 (2005-10-24)1,012[16]
99トゥイーナーTweenerMatt Earl Beesley2005年10月31日 (2005-10-31)901[17]
1010策士Sleight of Handドワイト・H・リトル2005年11月7日 (2005-11-07)806[18]
11117人の壁And Then There Were 7Jesus Salvador Trevino2005年11月14日 (2005-11-14)958[19]
1212邪魔者は殺せOdd Man Outボビー・ロス2005年11月21日 (2005-11-21)1,008[20]
1313決行!End of the TunnelSanford Bookstaver2005年11月28日 (2005-11-28)1,218[21]
1414密告者The Ratケヴィン・フックス2006年3月20日 (2006-03-20)928[22]