以降10月18日に発足した東條内閣（東條英機首相）と水面下の対日交渉に臨むものの、11月27日に日本側が最後通告と受け取ったハル・ノートが手交された。日本側は12月1日の御前会議で対米開戦を正式決定したが、12月6日にルーズベルトは昭和天皇宛に「平和を志向し関係改善を目指す」親電を送った[48]。しかしこの日は日本側の交渉打ち切り文書である「対米覚書」が野村吉三郎大使に渡された日だった。

1941年12月7日（日本時間で12月8日）の日本軍の真珠湾攻撃により太平洋戦争（開戦直後の閣議決定における日本側の呼称：大東亜戦争）が勃発し、翌日（12月8日）には、「Pearl Harbor Address to the Nation」（＝真珠湾攻撃を国民に告げる）として、日本への宣戦布告を議会に求めた[注釈 19][49]。

アメリカ議会の上院は全会一致、下院は1人（ジャネット・ランキン）が反対したのみで、宣戦布告を承認した。その後、ルーズベルトがイギリス首相ウィンストン・チャーチルに「我々は同じ船に乗りました、日本は攻撃してきました」と報告した際、チャーチルは手を叩いて喜んだ[50]。その後議会で日本軍の「卑劣な騙し討ち」を非難し、その日のうちに宣戦布告の誓約に署名して日本との戦争に突入した。日本への宣戦布告を行うルーズベルト米大統領アメリカ軍兵士の監視下で強制収容所に運ばれる日系アメリカ人
対日・対中政策

中国が経済的・軍事的に弱体化して日本と単独講和をする可能性があったため、ルーズベルト政権は対中援助政策を積極的に行った[51]。?介石の国民革命軍が日本軍に敗北を繰り返し、多くのヨーロッパ諸国やアジア諸地域が枢軸国に占領され連合国戦線から脱落しているにも関わらず、ルーズベルトは中国を戦線からの脱落をさせないために軍事援助の借款や?介石のカイロ会談出席と台湾の返還、さらに沖縄の中国による領有を主張し（?介石は沖縄領有を断った）、中国の常任理事国入りを強く希望し、米英ソ中が世界平和の維持する「四人の警察官構想」を抱いていた。ルーズベルトは米英の支援を受けた中国軍が中国の日本軍を撃破して、米軍のB29機が中国から日本本土へと空襲、中国軍が朝鮮半島から日本本土に侵攻する対日戦略を想定したが、これは中国の戦力の実態を認識していないルーズベルトがテヘラン会談におけるソ連の役割をカイロ会談で中国に当てはめたようなものであまりにも無理な作戦であった。しかも、ヨーロッパ戦線がアメリカの主要な関心事だったので、中国戦線に十分な物資を割り当てることができず、1942年のビルマの戦いで日本軍によって援?ルートが遮断されると、1944年にそれが復活されるまでの間は物資輸送は空輸に頼らざるを得ず、深刻な物資不足に陥った。また、中国は列強のソ連とは軍事力も工業力も経済力も大きく隔絶していた。

アメリカが参戦して以降、ルーズベルトは外交政策について国務省をほとんど頼らず、ハリー・ホプキンスのような個人的特使や大統領付軍事顧問であるウィリアム・リーヒなどとだけ相談して物事を進めてしまったため、国務省はルーズベルトが描いている戦争の遂行、終結についての構想を全く知らされていなかった[52]。

カイロ会談で米英中は対日戦継続を宣言したが、ルーズベルトの期待に反して1944年の大陸打通作戦で国民革命軍は日本軍に大きな打撃を受け、軍事的考慮よりも政治的考慮を優先したルーズベルトの対中政策は統合参謀本部から強硬に批判され[53]、アメリカ側は対日戦略をアイランド・ホッピングに変更した。

ルーズベルトの対中姿勢は理想的であったが、チャーチルとスティルウェルの対中姿勢は現実的であった。チャーチルは、中国を対日軍事拠点とする事、?介石をカイロ会談に出席させる事、台湾を中国に返還する事に反対し、さらにスターリンに対してと同じく中国へも常任理事国入りするのを反対した。回顧録では「（カイロ会談の時）?介石は権力の絶頂に立っていた。アメリカ人の目には彼は世界第4位の国の指導者であり、新アジアのチャンピオンだった。私はこういったものは過剰であって、中国の戦闘能力にしても未来の地位にしても疑問に思っていた」[要出典]。

これ以外にも、歴史家や野党の共和党議員などからは、「ルーズベルトは日本軍の真珠湾攻撃についての情報を前もって入手しており、アメリカが第二次世界大戦に参戦する理由づけとしてそれを看過した」と主張がなされることがある。詳細は「真珠湾攻撃陰謀説」を参照

また、アヘン戦争のころから中国とアヘンを含む貿易を手広く行って財を為した母方の祖父の影響で、ルーズベルト本人が幼いころから中国文化に深い愛着を持ち、中国人に対して同情的かつ友好的な考えを持つ親華派であることを明言していた[54]。
レイシスト・「人種改良論者」

ルーズベルトの人種観、特に異人種間の結婚に対する考えは、現代的な視点から判断すれば基本的にはレイシズムに基づいていると言えるが、その上でもやや一貫性のないものである[55]。太平洋戦争会議（Pacific War Council）では、「人類は、均等な機会が与えられるのならば、うまく混ざるだろう。（戦後は［引用者註］）我々が知っているような人種差別は軽減されて、世界の国々は人種のるつぼのようになるだろう」と語る一方で[55]、駐米イギリス公使ロナルド・キャンベル（Ronald Hugh Campbell）との私的な会話では、ルーズベルトは、スミソニアン博物館の研究者であるアレス・ハードリチカによる、日本人の頭蓋骨は「われわれのより約2000年、発達が遅れている」という見解を紹介した上で、「人種間の差異を重視し、人種交配によって文明が進歩する」などと語り、「インド系やユーラシア系とアジア人種、欧州人とアジア人種を交配させるべきだ。だが日本人は除外する」、「日本人が敗北した後は、他の人種との結婚をあらゆる手段を用いて奨励すべきである」などとキャンベルに語ったという[55][56]。

このような自らの人種差別的感情と、第二次世界大戦以前からのアメリカにおける日本人に対する人種差別的感情を背景に、1941年12月の対日開戦後には妻エレノアからの反対をも押しのけて、大戦中にアメリカ国内とアメリカの影響下にあったブラジルやメキシコ、ペルーなどの中南米諸国において、ヒトラーのユダヤ人強制収容と同様の日系人の強制収容政策を推し進め、自由を束縛するとともに財産を放棄せざるを得ない状況に追い込んだ。

さらに1944年6月13日には、アメリカの新聞が「ルーズベルト大統領が、フランシス･E・ウォルター連邦議会下院議員からレターオープナーを贈呈されたが、それが日本兵の腕の骨から作られたものである」と報じた。その後ルーズベルトは、レターオープナーの返還と適切な葬儀を命じている[注釈 20]。「米軍兵による日本軍戦死者の遺体の切断」も参照