2006年1月から5月にかけてジ・アカデミー・イズとの共同ライブツアー「The Ambitious Ones and Smoking Guns Tour」を開催[37]。4月1日に幕張メッセ公演で開催された「PUNKSPRING」の東京公演では、OCEAN STAGEのトリを務めた[38][39]。5月17日、公式サイト上でウィルソンの脱退が発表される[40]。この翌月、ウィルソンの脱退は「責任感のなさ」や「バンド内での音楽的な進歩のなさ」を理由とした「解雇」であることが明かされ、同時にスミスはウィルソンがアルバムのレコーディングには不参加で、アルバム収録曲のベースのパートをユーリーとロスの2人が作り、ユーリーがベースを演奏したことを明かした[41]。

その後、ウィルソンの後任としてジョン・ウォーカーが加入[26][42]。6月6日から8月4日にかけて自身初となる北米ヘッドライニング・ツアーを開催[43]。8月、「アイ・ライト・シンズ・ノット・トラジェディーズ?いつわりのウェディング」がアメリカレコード協会からゴールド認定を受け[44]、同曲のミュージック・ビデオがMTV Video Music Awardsで最優秀ビデオ賞を受賞[45]。10月24日に発売された『「ナイトメアー・ビフォア・クリスマス」オリジナル・サウンドトラック』に参加し、「ハロウィーン・タウンへようこそ」をカバー[46]。

2007年8月、フォール・アウト・ボーイやジ・アカデミー・イズらとともに「Decaydance Fest」を世界各国で開催し、同年の「SUMMER SONIC 07」にも出演した[47]。9月より2作目のスタジオ・アルバムの制作が開始され、ラスベガスにあるスタジオ・アット・ザ・パームスでレコーディングを開始[48]。12月11日、Billboard.comがパニック!アット・ザ・ディスコの2作目のアルバムについて報じ、ビートルズやローリング・ストーンズ、ボブ・ディランといったバンドやアーティストからの影響を受けていて、従来の作品では未使用だったハーモニカやスライドギターなどが取り入れられた作品であると説明した[49]。『ホンダ・シヴィック・ツアー』のヒューストン公演（2008年4月20日）でのロス（写真左）とユーリー（写真右）

2008年1月10日、同年の『ホンダ・シヴィック・ツアー』でヘッドライナーを務めることを発表し[50]、同時にバンド名を感嘆符を含めない「パニック・アット・ザ・ディスコ」（Panic At The Disco）に変更することを発表[51]。同月29日、後に発売されるアルバムからの第1弾シングルとして「ナイン・イン・ジ・アフターヌーン?恋するタイミング」を発売[52][53]。3月21日、2作目のスタジオ・アルバム『プリティ。オッド。