前後編2部作の前編として2006年7月7日に米国で公開され、米国でのオープニング週末記録（1億3,600万ドル）、全世界での興行収入が10億ドルを超えた最速記録（63日間）、2006年の最高興行収入、ディズニー配給作品の最高興行収入など、当時のいくつかの記録を更新し、2006年の全世界興行成績で第1位となった[3]。アカデミー賞の美術賞、音響編集賞、音響賞にノミネートされ、視覚効果賞を受賞した。
あらすじ.mw-parser-output .ambox{border:1px solid #a2a9b1;border-left:10px solid #36c;background-color:#fbfbfb;box-sizing:border-box}.mw-parser-output .ambox+link+.ambox,.mw-parser-output .ambox+link+style+.ambox,.mw-parser-output .ambox+link+link+.ambox,.mw-parser-output .ambox+.mw-empty-elt+link+.ambox,.mw-parser-output .ambox+.mw-empty-elt+link+style+.ambox,.mw-parser-output .ambox+.mw-empty-elt+link+link+.ambox{margin-top:-1px}html body.mediawiki .mw-parser-output .ambox.mbox-small-left{margin:4px 1em 4px 0;overflow:hidden;width:238px;border-collapse:collapse;font-size:88%;line-height:1.25em}.mw-parser-output .ambox-speedy{border-left:10px solid #b32424;background-color:#fee7e6}.mw-parser-output .ambox-delete{border-left:10px solid #b32424}.mw-parser-output .ambox-content{border-left:10px solid #f28500}.mw-parser-output .ambox-style{border-left:10px solid #fc3}.mw-parser-output .ambox-move{border-left:10px solid #9932cc}.mw-parser-output .ambox-protection{border-left:10px solid #a2a9b1}.mw-parser-output .ambox .mbox-text{border:none;padding:0.25em 0.5em;width:100%;font-size:90%}.mw-parser-output .ambox .mbox-image{border:none;padding:2px 0 2px 0.5em;text-align:center}.mw-parser-output .ambox .mbox-imageright{border:none;padding:2px 0.5em 2px 0;text-align:center}.mw-parser-output .ambox .mbox-empty-cell{border:none;padding:0;width:1px}.mw-parser-output .ambox .mbox-image-div{width:52px}html.client-js body.skin-minerva .mw-parser-output .mbox-text-span{margin-left:23px!important}@media(min-width:720px){.mw-parser-output .ambox{margin:0 10%}}

この節の加筆が望まれています。

前作から3年後。結婚式を目前に控えたウィルとエリザベスだったが、海賊ジャック・スパロウに加担したことを理由に逮捕されてしまう。しかし東インド貿易会社のベケット卿は、ジャックの持つ「北を指さないコンパス」を渡せば二人を釈放するという。

一方、バルボッサからブラックパール号を取り戻し、再び船長に戻ったジャック。しかし彼は13年前、デイヴィ・ジョーンズと「血の契約」を交わしていた。その内容は、ブラックパール号の船長となる代わりに、13年経ったらデイヴィ・ジョーンズのフライング・ダッチマン号の船員として働き続けなければならないというもの。突然ジャックの前に現れたウィルの父親ビル・ターナーは契約の期限が迫っていることを告げる。ジャックの掌には、契約の終わりを示す黒い烙印が表れていた。
キャストキャラクターの詳細については「パイレーツ・オブ・カリビアンの登場人物」を参照

※括弧内は日本語吹き替え

ジャック・スパロウ - ジョニー・デップ（平田広明）

ウィル・ターナー - オーランド・ブルーム（平川大輔）

エリザベス・スワン - キーラ・ナイトレイ（弓場沙織）

デイヴィ・ジョーンズ - ビル・ナイ（大塚芳忠）

ビル・ターナー - ステラン・スカルスガルド（柴田秀勝）

ジェームズ・ノリントン - ジャック・ダヴェンポート（森田順平）

ウェザビー・スワン - ジョナサン・プライス（村松康雄）

ジョシャミー・ギブス - ケヴィン・マクナリー（青森伸）

ティア・ダルマ - ナオミ・ハリス（高乃麗）

カトラー・ベケット - トム・ホランダー（横島亘）

ピンテル - リー・アレンバーグ（佐々木梅治）