1635年以降は、スペイン王によって任命されるヌエバ・エスパーニャ副王が統治する植民地となった。首都はメキシコシティ。こうして、スペインによってヨーロッパ?アメリカ?アジアを結ぶ広大な貿易網が確立された。これらの地域にはローマ・カトリックが強制的に布教された。インディアンの反乱や、イギリスやフランス、アメリカなどの列強によって一部領土が奪われることがあったものの、メキシコを中心とするそのほとんどの領土はメキシコ独立まで保たれた。

1821年にメキシコ帝国が独立し、ヌエバ・エスパーニャは解散された。
歴史
メキシコおよび中央アメリカへの入植

スペイン人によってまずはカリブ海の島々に植民都市が形成された。これらの都市はアメリカ大陸征服の拠点とされた。1521年にアステカ帝国の征服が完了すると、中央メキシコではアステカの首都テノチティトランがヌエバ・エスパーニャの主要な入植地に転換され、メキシコはスペインのアメリカ大陸植民活動の重要な拠点であり続けた。初期のヌエバ・エスパーニャのスペイン系入植都市は次のようなものがある[1]：

スペイン人による小さな港町ベラクルス（1519年）とメキシコシティ（1521-24年設立）の間にはプエブラ・デ・ロス・アンヘレス（1531年）やコリマ（1524年）が設立された。メキシコシティの北では、ケレタロ（1531年頃）が設立され、バヒーオ（英語版）と呼ばれた広大な農地となった。メキシコ市の北西にグアダラハラ（1531?42年）が設立され、この地域の主要なスペイン系都市となった。メキシコシティの西にはValladolid（1529年、Michoacan）が設立された。メキシコシティの南ではアンテケラ（1526年）がオアハカの中心となった。サンティアゴ・デ・グアテマラ（1524年）メリダ（1542年）、 カリブ海の小さな港としてカンペチェ（1541年）がユカタンに設立された。カンペチェとベラクルスの間には海上貿易が行われていた[2]。副王領が設立されるまでの最初の20年間、いくつかの現在でも重要な位置を占める都市が設立された。北のサカテカス（1547年）は後に銀鉱で栄えた。ここはどう猛な遊牧民のチチメカ族のエリアであり、チチメカ戦争（英語版）などのスペイン人との争いが起こった[3][4]。
南アメリカへの拡大

1532年にインカ帝国を征服した後、広大な南アメリカへのさらなる遠征活動が始まった。1540年に、ヌエバ・エスパーニャに次ぐ第二の副王領であるペルー副王領が設立された。南アメリカ植民地化はさらに拡大し、ヌエバ・グラナダ副王領（1717年）、リオ・デ・ラ・プラタ副王領（1776年）も後に設立された。
北アメリカへの拡大

16世紀を通して、中央アメリカおよび北アメリカに数々のスペイン人の町が建設された。1568年から1587年の間に、スペインは現在のアメリカ合衆国南部のジョージアやサウス・カロライナへのキリスト教宣教活動を行なっている（これらの地域は17世紀にイギリスのジョージア植民地とサウスカロライナ植民地となる）。これは現在のフロリダでは一部成功し、セントオーガスティン（1565年）が設立された。これは、現在のアメリカ合衆国の中ではヨーロッパ人によって最も古くに設立された街である。

さらに領土を拡大するため、フランシスコ・バスケス・デ・コロナドによるアメリカ合衆国南西部の探検（1540?1542年）、フアン・ロドリゲス・カブリリョによる太平洋岸の探検（1542?1543年、この探検では初めてヨーロッパ人としてカリフォルニアを見つけた）、そしてルイ・ロペス・デ・ビリャロボスによるスペイン領東インドの探検（1542?1543年）が行われた。これらのエリアは、ニュー・スペイン副王の直轄地となった。スペイン人はさらにヌエボ・メヒコ州の領土拡大を行い、主要な都市としてサンタフェ（1607年）が設立された。

宣教活動と軍事力による北アメリカの入植は、スペイン人による都市建設の原動力となった。
太平洋への拡大

東インドとアメリカ大陸の間の貿易を確立すべく、太平洋を渡ってミゲル・ロペス・デ・レガスピはフィリピンにスペインの最初の入植地サン・ミゲル（1565年、現在のセブ）を建設した。