4歳からダンスレッスンを始める[6]。10歳の時にロング・アイランドのピザレストランで、化粧品会社レヴロンのモデルとしてスカウトされる[6][7]。当初モデルに興味は無かったがスカウトの「パトリック・スウェイジにも会える」との言葉に惹きつけられたという。しかし、モデルよりも演技に興味を持ち、俳優を目指す。

1994年にオフ・ブロードウェイでの舞台『Ruthless!!』でデビューする。同年公開のリュック・ベッソン監督の『レオン』で2,000人以上の候補者からマチルダ役に選ばれて映画デビューを果たし[8]、国際的に称賛され、ハリウッド・リポーター誌が後援するヤング・スター賞のドラマ部門最優秀女優賞を受賞。1996年公開の『ビューティフル・ガールズ』でも批評家に絶賛された。一気に注目を集めたものの、『ロリータ』のロリータ役を拒否するなど、ロリータ的イメージやラブシーンを敬遠していた。1997年には『アンネの日記』を、1995年刊行の新版を基に新たな視点で描いた舞台で主役のアンネを演じる。

1999年から公開の『スター・ウォーズ』新三部作でヒロインのパドメ・アミダラを演じ、上品な美貌と確かな演技力で人気を不動のものにする[9]。この作品で、ナタリー＝強く賢い美人というイメージが印象づけられた。同年公開の『地上より何処かで』ではスーザン・サランドンの娘役を演じ、ゴールデングローブ賞 助演女優賞にノミネートされた。
2000年代フリー・ゾーンのセットにて、2005年

大学在学中は学業を優先していたため、映画の出演は少ない。2001年にマイク・ニコルズが演出した舞台『かもめ』に出演し、メリル・ストリープ、ケヴィン・クライン、フィリップ・シーモア・ホフマンと共演した。2003年には小さい役ながら『コールド マウンテン』に出演。

2004年に俳優ザック・ブラフの初監督作品『終わりで始まりの4日間』に出演。同年公開の『クローサー』でのストリッパー役でゴールデングローブ賞 助演女優賞を受賞し、アカデミー助演女優賞にもノミネートされた。

2005年には『Vフォー・ヴェンデッタ』で役柄に合わせて髪型をスキンヘッドにし、この姿で第58回カンヌ国際映画祭での『スター・ウォーズ エピソード3/シスの復讐』のワールドプレミアに出席した。同年4月に出演したテレビ番組『サタデー・ナイト・ライブ』では新三部作を擁護するなど、自身の自虐的なラップ・ビデオのパロディに出演し、ラップを披露したことが大きな話題になった[10]。

2007年に公開されたウェス・アンダーソン監督の短編映画『ホテル・シュヴァリエ』では、ジェイソン・シュワルツマンとの共演シーンで5分間以上に及ぶヌードを披露している。[11]

2008年公開の『ブーリン家の姉妹』ではアン・ブーリンを演じ、同年開催の第61回カンヌ国際映画祭では審査員を務めた。同年、映画製作に興味を持っていることから、映画製作会社（Handsomecharlie Films）を設立。自身初の監督作品である短編映画『Eve』、自身が主演する『17 Photos of Isabel』（タイトルはのちに『Love and Other Impossible Pursuits』に変更された。）を手がける。また、ブラッド・ピットと共演予定だった『Important Artifacts and Personal Property from the Collection of Lenore Doolan and Harold Morris,Including Books,Street Fashion,and Jewelry』の映画化作品の企画も進めていた。