2012年5月7日に大統領の任期満了を迎えてプーチンが後任の大統領に就任したことに伴い、プーチンと入れ替わる形で首相に就任した。2018年5月に首相に再任された[10]。

2020年1月15日にプーチンは年次教書演説で首相・閣僚の承認など大統領に属する権限の一部を連邦議会に移す方針を表明した。これを受けてメドヴェージェフは必要な憲法改正を大統領が実行するために内閣総辞職が必要であるとして総辞職を表明し、プーチンは後継の内閣が発足するまで首相職に留まるよう要請した。また、プーチンは安全保障会議に新設する副議長にメドヴェージェフを充てる意向を表明した[11][12]。表向きは年次教書演説を受けての辞任表明だが、実際にはプーチンによる更迭であったとの分析もある[13]。1月16日に後任の首相が国家院で承認されてメドヴェージェフは退任した。
政治姿勢
内政

メドヴェージェフは実用主義者であり、有能な行政手腕の持ち主である。その経歴からシロヴィキには含まれないが、シロヴィキの路線に同調し、プーチンに対して常に忠実な支持を与えてきた。その一方で、ロシア国内外で比較的自由主義的な政治観を持った政治家と見なされており、ウラジスラフ・スルコフ大統領府副長官などが提唱する「主権民主主義」にはリベラル派として「批判を許さない民主主義は無い」と異議を唱えたとも伝えられる。また大統領就任後も、統一ロシアの議員が起草したメディア規制法案の廃案を求めるなどリベラルな一面を見せている。2008年12月12日のロシア連邦憲法採択15周年記念式典では、メドヴェージェフが演説している最中に憲法改正に異を唱える野次が聴衆から投げ付けられ、その人物を強制退場させようと駆け寄った警備員を「放っておけ。いろいろな意見があって構わない。この憲法はその為に作られたのだから」と制止したメドヴェージェフに聴衆から拍手が起こり、この模様はロシアのテレビニュースで放映された[14]。

しかし2008年ロシア連邦大統領選挙では、多くの自由主義的又は政権に批判的な政党・候補者が立候補を阻止されたことに対しては何ら批判的な見解を述べておらず、国内外にリベラル派としての知見が真実なのか疑念を持たせている。また、メドヴェージェフのこれまでの経歴が補佐役としての域を出ていないことから、大統領退任後も首相に就任し、政治的影響力を維持するプーチンとの二頭政治（双頭政治）の推移とともに指導力を発揮できるかが今後の焦点といわれた。

2009年に入って独自色の強い人事刷新に乗り出したり、プーチン内閣の金融危機への対応を「遅い」と率直に批判するなどした。これらのことにより、「プーチンとの関係に隙間風が吹いている」・「双頭体制に変化の兆しが現れている」といった観測も出ている[15]。

また、2009年11月21日に開催された与党「統一ロシア」の党大会で、党首であるプーチン首相の面前で「選挙は民意の表明であるはずなのに、民主的な手続きが行政手続きと混同されていることがある」と統一ロシアを批判した。これについて、メドヴェージェフ・プーチン両者の陣営が水面下で権力争いを始めたの観測も出ている[16]。

2011年に入ったあたりから、プーチンとメドヴェージェフの関係悪化が盛んにロシア国内外のメディアで取り上げられるようになり、また、両者の発言の一致性に齟齬が生じている。2011年3月のリビアへの多国籍軍の空爆を「まるで十字軍を見ているようで容認できない」と痛烈に批判したプーチンに対し、メドヴェージェフは「私の考えは首相とは異なる」と発言した。また、獄中のロシアの豪商ミハイル・ホドルコフスキーの扱いについて、プーチンが数十年でも収監されるべきと言う姿勢を見せているのに対し、メドヴェージェフはホドルコフスキーは危険な人物ではないので釈放しても良いという姿勢を示している。更に旧ソビエト連邦最後の最高指導者ミハイル・ゴルバチョフが「統一ロシアは旧ソビエト連邦共産党のできの悪いコピーだ。プーチン首相の大統領復帰など論外」とメディアで語ると、メドヴェージェフはその直後にゴルバチョフをクレムリンに招き、最高位の国家勲章を授与し、周囲を驚かせた。5月には、メドヴェージェフが内外の記者を集めて長時間会見を行い、「『従来の継続』（プーチンの大統領復帰を婉曲的に表現）ではロシアの近代化は進まない。新たな発展段階に入っている」と語り、続投へ強い意欲を見せたものの、2011年9月24日の統一ロシアの党大会にて2012年ロシア連邦大統領選挙候補者にプーチンを推薦した[17]。
外交

写真参照。2008年10月にプレセツク宇宙基地にて大陸間弾道ミサイル「トーポリ」の発射実験を視察するメドヴェージェフ2008年7月に北海道洞爺湖サミットにて日本の福田康夫首相（右）と。2008年9月29日に韓国の李明博大統領（左）と。2008年11月にG20金融サミットにてアメリカのジョージ・W・ブッシュ大統領（右）と北朝鮮の金正日国防委員長（左）と（2011年8月24日）