1993年、ドレーはスヌープ・ドッグのデビュー・アルバム「ドギー・スタイル（Doggystyle）」をプロデュースした。同アルバムは、初のビルボード・チャート1位デビューという大ヒットを記録した。

1996年、テディ・ライリーと制作したブラック・ストリートの「ノー・ディギティ」が大ヒット。同年、2パック、ロジャー・トラウトマン共演の「カリフォルニア・ラヴ（California Love）」をプロデュースし、自らも客演することで大ヒットさせた。しかし、同年の終わり、2パックが死亡し、シュグ・ナイトが脅迫罪に問われて逮捕されたことにより、デス・ロウの存在が危うくなった。これを受けてドレーは同レーベルを脱退、自らの手でアフターマス・エンターテインメント（Aftermath Entertainment）を立ち上げた。それと同時に発表されたアルバム『ドクター・ドレー・プレゼンツ?ジ・アフターマス』は、アフターマスと契約した新人の曲を含むコンピレーションで、ドレー自身のヒット・シングル「ビーン・ゼア・ダン・ザット（Been There, Done That）」も収録されている。同曲は、ドレーがギャングスタ・ラップへの決別を表現していることが特徴的な曲であった。アルバムはプラチナムとなったが、ドレーとしては商業的にも質的にも失敗作であった。

1997年、ナズ、フォクシー・ブラウン、AZ、ネイチャーらが参加したアルバム『ザ・ファーム（The Firm: The Album）』に収録された数曲をプロデュースした。このアルバムもプラチナムとなったが、同様に批判的な評を受けた。アフターマスの転機は、ドレーがデトロイトのラッパー、エミネムと契約した1998年に訪れた。翌1999年、エミネムのメジャー・デビュー・アルバム『ザ・スリム・シェイディ LP』、続く2000年に『ザ・マーシャル・マザーズ・LP』をプロデュースし、大ヒットさせた。2002年発表の『ザ・エミネム・ショウ』では、エミネム自身のプロデュースが増えているが、2004年発表の『アンコール』、2009年発表の『Relapse』では再びドレーのプロデュース曲が増えている。

1999年、ドレーの2作目のアルバム『2001』を発表、デヴィン・ザ・デュードやヒットマン、スヌープ・ドッグ、エミネムなどが、数多く参加している。2000年、『ザ・マーシャル・マザーズ LP』と『2001』における業績で、グラミー賞のプロデューサー・オブ・ザ・イヤーを獲得した。これらのアルバムは、深く豊かなベースラインに高音のピアノと弦楽器のメロディを重ねるという、その後の楽曲の方向性を示唆した。このスタイルは、ドレーのプロデュースの、イヴの「レット・ミー・ブロウ・ヤ・マインド（Let Me Blow Ya Mind）」、バスタ・ライムズの「Break Ya Neck」、メアリー・J・ブライジの「ファミリー・アフェアー（Family Affair）」などの各曲に活かされている。『SET IT OFF』、『ザ・ウォッシュ』、『トレーニング デイ』などの映画にも出演。彼自身は後に役者になるつもりは無かったと語っている。ノクターナル（Knoc-turn'al）をフィーチャーした「バッド・インテンションズ（Bad Intentions）」は、『ザ・ウォッシュ』のサウンドトラックに収録されている。同サウンドトラックでは、他に「On the Blvd.」、「The Wash」という曲で、スヌープ・ドッグと競演している。

2003年、50セントのメジャーデビューアルバム『ゲット・リッチ・オア・ダイ・トライン（Get Rich Or Die Tryin'）』をプロデュースし、ヒットさせた。同アルバムからは、「イン・ダ・クラブ（In Da Club）」が大ヒットし、第46回グラミー賞において5部門にノミネートされた。2005年には、ゲーム (ラッパー)のメジャーデビューアルバム『The Documentary』もプロデュースし、ヒットさせた。

2010年末、『Detox』からの先行シングルとして、"Kush feat. Snoop Dogg & Akon"を発表。2012年には、エミネムとスカイラー・グレイをフィーチャーしたシングル『I Need A Doctor』を発表。さらに、ケンドリック・ラマーのメジャーデビューアルバム『Good Kid, M.A.A.D City』をプロデュースし、ヒットさせた。8月17日、エミネムのQVCマリンフィールド公演にスペシャル・ゲストとして登場した。

2015年、16年振りとなる3作目のアルバム『Compton』を発表。これにより長年、噂されていた『Detox』は正式に制作中止になった。2021年12月15日、ロックスター・ゲームスから発売されている『グランド・セフト・オートV』（GTAV）のオンラインモード「GTAオンライン」で配信された契約アップデートにて、新曲6曲が収録され、自身もミッション内に登場した[4][5]。