1998年公開の『カラー・オブ・ハート』や翌年公開の『サイダーハウス・ルール』で注目され、2002年からの『スパイダーマン』シリーズで主人公ピーター・パーカー / スパイダーマンを演じる。

2002年公開の『25時』では製作を、翌年公開の『シービスケット』では製作総指揮および主演を務めた。

2009年公開の『マイ・ブラザー』でゴールデングローブ賞 主演男優賞（ドラマ部門）にノミネートされた。2013年『華麗なるギャツビー』プレミアでのマグワイア

2012年公開の『ライフ・オブ・パイ/トラと漂流した227日』にキャスティングされるが、出演シーンを撮り終えた後に「もっと国際色豊かなキャストにしたい」とするアン・リー監督の意向により、アメリカ人であるマグワイアの演じた役はイギリス人であるレイフ・スポールに再キャストされて全出演シーンが撮り直され、幻の出演作品となった。

2021年には『スパイダーマン:ノー・ウェイ・ホーム』にて久々にスパイダーマン役を演じたが、同作に出演したことによって、2022年1月25日に共演したウィレム・デフォーと共に、19年と225日の最も長期でマーベルのキャラクターを演じた俳優としてギネス世界記録に認定された[注 1]。
私生活

2003年から当時ユニバーサル・ピクチャーズの社長兼CEOだったロン・メイヤーの娘で宝石デザイナーのジェニファー・メイヤーと交際し、2006年4月に婚約。2006年11月9日に長女（ルビー・スウィートハート）が誕生。2007年9月3日にハワイ島コナで挙式[3]。2009年5月8日に長男（オーティス・トバイアス）が誕生。

2016年、ジェニファーと離婚[4]。

『ボーイズ・ライフ』で共演したレオナルド・ディカプリオとは親友同士だという。アルコール使用障害だったが禁酒に成功しアルコール依存を克服した。

1992年からベジタリアンに転向し、2009年にはベジタリアンより厳格なヴィーガンとなった。インタビューで「肉が食べたい と思ったことは一度もないんです。むしろ、子供の頃は、肉を食べるのが本当に辛かった」「肉を食べる人を批判するつもりはないけれど、なんとなく嫌なんです」と述べている。また、自宅に入る人には革製品を取り除いてもらうようお願いしている[5][6]。

ヨガを趣味とするなど、ヘルシーなライフスタイルを送っている。
主な出演作品
映画

年邦題
原題役名備考吹き替え
1989スウィート・ロード
The Wizardクレジット表記なしTBA
1993ボーイズ・ライフ
This Boy's Lifeチャック・ボルガーTBA
1994Healer学生N/A
Revenge of the Red Baronジミー・スペンサーN/A
1995エンパイア レコード
Empire Recordsアンドレ出演シーンカットN/A
1996JoyrideJ.TN/A
1997アイス・ストーム
The Ice Stormポール・フッド野島健児
地球は女で回ってる
Deconstructing Harryハーヴェイ・スターン / ハリーのキャラクター
1998ラスベガスをやっつけろ
Fear and Loathing in Las Vegasヒッチハイカー坪井智浩（旧ソフト版）
猪野学（新ソフト版）
カラー・オブ・ハート
Pleasantvilleデイビッド草尾毅
1999楽園をください
Ride with the Devilジェイク・ローデル別題『シビル・ガン 楽園をください』浪川大輔
サイダーハウス・ルール
The Cider House Rulesホーマー・ウェルズ渡貫良児（ソフト版）
近松孝丞（Netflix版）
2000ワンダー・ボーイズ
Wonder Boysジェームズ・リア坂詰貴之
2001あのころ僕らは
Don's Plumイアン山口勝平
キャッツ&ドッグス
Cats & Dogsルーのビーグル犬声の出演いっこく堂（いっこく堂版）
矢島晶子（劇場公開版）
2002スパイダーマン
Spider-Manピーター・パーカー / スパイダーマン猪野学
25時
25th HourN/A製作のみN/A
2003シービスケット
Seabiscuitジョニー・レッド・ポラード兼製作総指揮神奈延年
2004スパイダーマン2
Spider-Man 2ピーター・パーカー / スパイダーマン猪野学
2006さらば、ベルリン
The Good Germanパトリック・タリー中尉（吹き替え版なし）
2007スパイダーマン3
Spider-Man 3ピーター・パーカー / スパイダーマン猪野学
2008トロピック・サンダー/史上最低の作戦
Tropic Thunder本人役カメオ出演（台詞なし）
2009マイ・ブラザー
Brothersサム・ケイヒルゴールデングローブ賞 主演男優賞（ドラマ部門）ノミネート土田大
2010カントリー・ストロング
Country StrongN/A製作のみN/A
2011スパイラル ?危険な関係?
The Detailsジェフリー・ラング日本劇場未公開（吹き替え版なし）
ハングリー・ラビット
Seeking JusticeN/A製作のみN/A
2012ロック・オブ・エイジズ
Rock of AgesN/AN/A
2013華麗なるギャツビー
The Great Gatsbyニック・キャラウェイ加瀬康之
とらわれて夏
Labor Day成人後のヘンリー・ウィーラー平川大輔
パーフェクト・プラン
Good PeopleN/A製作のみN/A
2014完全なるチェックメイト
Pawn Sacrificeボビー・フィッシャー兼製作[7]福山潤
2015死の谷間
Z for ZachariahN/A製作のみN/A
2016フィフス・ウェイブ
The Fifth WaveN/AN/A
2017ボス・ベイビー
The Boss Baby大人になったティモシー・レスリー・テンプルトン声の出演宮野真守（劇場公開版）
勝杏里（機内上映版）
2019ゲット・デュークト!
Boyz in the WoodN/A製作のみN/A
ベスト・オブ・エネミーズ ?価値ある闘い?
The Best of EnemiesN/AN/A
ブリタニー・ランズ・ア・マラソン
Brittany Runs a MarathonN/AN/A
2020The Violent HeartN/AN/A
2021スパイダーマン:ノー・ウェイ・ホーム