4月30日、『DMC4』より数年[注 2]の月日が流れ、“悪魔の右腕”を持つ青年ネロは大きな事件にも見舞われず故郷フォルトゥナで便利屋を営んでいた。恋人のキリエや相棒のニコと共に穏やかな日々を過ごしていたところ、満身創痍の謎の男ユリゼンの襲撃を受け、全身の魔力と右腕もろとも魔具の閻魔刀を奪われる。
5月3日、伝説のデビルハンターのダンテはフォルトゥナから離れた都市で何でも屋「Devil May Cry」を営んでいた。電気や水道の止まった事務所に、情報屋のモリソンが悪魔退治の大仕事を持ちかけてくる。依頼人である痩身の謎の男Vは、退屈していたダンテに「強大な悪魔の復活」を告げ、その悪魔の名を聞いたダンテは迷わずその依頼を引き受ける。
5月16日、地方都市レッドグレイブに突如出現していた、人々の生き血を啜り、強大な力を秘めた果実を実らせる魔界樹クリフォトのもとに、腕を奪われたネロやユリゼンと因縁を持つダンテ、2人を事件にいざなったV、そしてダンテと旧知の仲であるレディとトリッシュがユリゼン討伐のためにレッドグレイブへ向かう。しかし歴戦のデビルハンターさえもその強大な力を前に一蹴され惨敗を喫し、ダンテがネロとVを逃すために身代わりとなる。レディとトリッシュも行方不明となった中、どうにか逃げ切ったネロは、共に生還したVに「一ヶ月の猶予の間、新たな力を身につけろ」という助言を受ける。ネロは「新たな力」を求めフォルトゥナへ、そしてVはレッドグレイブの人々を救うためにその場に残ることとなる。
6月15日、奪われた右腕の代わりに義手型の兵装を新たな力として身に着けたネロが、相棒ニコと共にレッドグレイブへと舞い戻る。再会したVとともにユリゼンの打倒を目指し、ネロはユリゼンを、Vはダンテの行方を追う。立ち塞がる悪魔たちを打ち破りつつ、Vが魔剣スパーダを発見し、彼の尽力によってダンテも復活。大悪魔ユリゼン討伐の役者が再び揃う。 担当声優は英語音声 / 日本語音声の順に記載。ゲーム内で自由に変更が可能。
登場人物
プレイアブルキャラクター
ネロ
声 - ジョニー・ヨング・ボッシュ / 石川界人本作の主人公の一人。