1922年、マンハッタンのウェストエンド街でルーマニア系ユダヤ人の家庭に生まれる。少年時代はジャンルを問わず多数の映画と読書を嗜んだ[2]。文章を書くのが好きで1937年にはニューヨーク・ヘラルド・トリビューン紙の作文コンテストに応募し、佳作に2度選ばれている[3]。また役者を志し、演劇学校に通っていたのもこの時期である[4]。
1939年、タイムリー・コミックス（後のマーベル・コミック）に入社[2]。社長のマーティン・グッドマン（叔父）に編集助手を任されるが、すぐにコミックの原作にも携わるようになる。当時人気だった『キャプテン・アメリカ』は戦前から戦後にかけて脚本を担当している[1][5]。
1940年、豊かな想像力を発揮して18歳という若さにして編集長に昇進[6]。
1942年、兵役で3年間アメリカ陸軍通信隊に所属。軍部に（当時はまだ無名だったが）コミックライターと知られると教育用映画の脚本部[注 2] に回され、訓練用マニュアル、時事漫画、ポスターを作った[1]。除隊後、同僚のジョー・サイモンなどがDCコミックスに引き抜かれる中、社長に「代わりが見つかるまで編集をやってほしい」と頼まれ[5]、グッドマンが指揮するビジネス戦略の下、当時の流行に合わせて西部劇、SF、戦争物、メロドラマなど、多種多様な作品を量産していった[1]。
1961年、50年代に出した怪奇・ホラー・SFコミックが不振であったことから方向転換を決意し、倒産を覚悟でスーパーヒーローのコミックに限りなく現実的要素をつぎ込んだ『ファンタスティック・フォー』を創刊[7]。これが人気を博し、以降の数年間でマーベル・コミックの代表作となる幾多のスーパーヒーローコミックをアーティストのジャック・カービー、スティーヴ・ディッコなどと共に矢継ぎ早に出していく。スタンは「フィクションに現実世界を導入させる」という試みのもとに、舞台を現実の都市としヒーローなのに生活に困窮する様子を描くなど、それまでのコミック[注 3] とは逆の視点で描き出していく[8]。また、それまでは画一的であった登場人物の台詞や言葉遣いを各人物の性格や特徴に合わせたもの[注 4] へと変更することで、物語にも弾みが出るようになり、リアリティ溢れる描写はアメリカン・コミックス全体に大きな変革をもたらした[9]。これまで堅苦しい言葉で綴られていた編集後記は砕けた文法に改め、親しみやすい雰囲気を作り、読者との間に出来ていた垣根を取り払った。
1963年、『アイアンマン』、『ドクター・ストレンジ』、『スパイダーマン』、『X-メン』、『アベンジャーズ』の原作を手がける。これら全てのコミックにおいて社会の不平等、薬物濫用、偏見といった難題を扱った[6]。
