ヴィクトリア女王は連邦形成の貢献者として、自治領成立の1867年7月1日に「聖マイケル・聖ジョージ勲章」をマクドナルドに授与した。また同年8月の選挙でマクドナルド率いる保守党が政権を取り、カナダの初代首相となった。
カナダ初代首相

カナダ初代首相としてのマクドナルドは、連合による国土の拡大と安定が主眼であった。マクドナルド政権下で、カナダはルパート・ランドと北西地域（North-Western Territory）をハドソン湾会社から30万ポンドで譲渡を受け、この地域をノースウェスト準州とした。また1870年にマニトバ法を制定し、マニトバ州を施行した。マクドナルドは大陸横断鉄道の敷設を約束し、1871年にブリティッシュ・コロンビアも連邦に加えた。1873年にはプリンスエドワードアイランド州も連邦に加盟する。この年マクドナルドは広大な北西地域の治安を守るため、王立カナダ騎馬警察（RCMP）を設立した（当時は北西騎馬警察：North West Mounted Policeと呼ばれていた）。

1873年には「パシフィック・スキャンダル」と呼ばれる、カナダ太平洋鉄道敷設に関する収賄の疑いをかけられ、首相を辞任した。自由党党首のアレグザンダー・マッケンジーが首相の座に就いた。マクドナルドは1878年に再び首相の座に就き、国内産業振興及び1885年に完成した大陸横断鉄道の建設に尽力する。

1891年にも再選するが、この頃より健康状態が悪化、1870年には胆石で2ヶ月入院したことに加え、極度のストレス及び疲労により1891年5月に脳卒中により言語能力を失い、6月6日に76歳で死去。遺体はオタワの国会議事堂の上院に安置され、数十万人が訪問する国葬が行われた。オンタリオ州のキングストン郊外のカタラキ墓地に埋葬された。

マクドナルドは19年間カナダの首相の地位にあり、現在史上2番目に長い任期の首相である。また6度の多数議会を得た首相は現在マクドナルドのみである。マクドナルドは、欧州列強の2国の植民地を起源に持ち、様々な文化・民族的背景の市民からなる、世界でも類を見ない地理的規模の国を作り上げた功績で、歴史上大きく賞賛されることになった。

マクドナルドは、現在カナダドルの10ドル紙幣に印刷され、また高速道路、橋、空港、学校などが彼にちなんで名付けられている。
カナダにおける生命保険の普及

1887年にカナダで前身となる「マニュファクチャラーズ・ライフ・インシュアランス・カンパニー」が創立。 カナダ初代首相ジョン・A・マクドナルドが約19年の初代首相を退任後、社会保障を補う目的で民間の生命保険会社の設立趣旨に賛同し同社の初代社長に就任して営業を始める。これが現在のカナダの大手金融機関マニュライフ・ファイナンシャルとなる。日本では第百生命の破たんを引き受け、マニュライフ生命保険として事業を展開している。
家族

1843年にイサベラ・クラーク（英語版）(Isabella Clark、1809年‐1857年12月28日没、アレクサンダー・クラークの娘)と結婚して、2人の息子をもうけた[5]。

長男 氏名不詳(13ヶ月で夭折)

ヒュー・ジョン・マクドナルド（英語版）(1850年3月13日生 - 1929年3月29日没) - 政治家。マニトバ州首相を務めた。

1867年にアグネス・バーナード（英語版）(Agnes Bernard、1836年8月24日生 - 1920年9月5日没、トマス・バーナードの娘)と再婚して、１女をもうけた。彼女は1891年に夫の功績から連合王国貴族としてカナダ自治領及びオンタリオ州におけるアーンズクリフのマクドナルド女男爵(Baroness Macdonald of Earnscliffe, in the Province of Ontario and Dominion of Canada)に叙せられるも、爵位は彼女の死とともに廃絶した[6][7]。

マーガレット・メアリー・セオドラ・マクドナルド(1869年 ? 1933年)

脚注^ Pope, Sir Joseph (1930) Memoirs of The Right Honourable John Alexander Macdonald. Toronto: ON: The Musson Book Company Ltd., p.3. Pope relates that Hugh Macdonald recorded the time of Sir John's birth as 4:15, January 11, 1815.
^ Waite, P.B. (1976) John A. Macdonald. Don Mills: ON: Fitzhenry and Whiteside Limited, p.7.
^ Phenix, Patricia. (2007) Private Demons: The Tragic Personal Life of John A. Macdonald. Toronto: McClelland & Stewart Ltd. p.6.
^ Swainson, Donald. (1989) Sir John A. Macdonald: The Man and the Politician. Kingston, ON: Quarry Press, p.17.
^ “ ⇒Person Page”. www.thepeerage.com. 2020年2月12日閲覧。
^ .mw-parser-output cite.citation{font-style:inherit;word-wrap:break-word}.mw-parser-output .citation q{quotes:"\"""\"""'""'"}.mw-parser-output .citation.cs-ja1 q,.mw-parser-output .citation.cs-ja2 q{quotes:"「""」""『""』"}.mw-parser-output .citation:target{background-color:rgba(0,127,255,0.133)}.mw-parser-output .id-lock-free a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-free a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/65/Lock-green.svg")right 0.1em center/9px no-repeat}.mw-parser-output .id-lock-limited a,.mw-parser-output .id-lock-registration a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-limited a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-registration a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d6/Lock-gray-alt-2.svg")right 0.1em center/9px no-repeat}.mw-parser-output .id-lock-subscription a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-subscription a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/aa/Lock-red-alt-2.svg")right 0.1em center/9px no-repeat}.mw-parser-output .cs1-ws-icon a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4c/Wikisource-logo.svg")right 0.1em center/12px no-repeat}.mw-parser-output .cs1-code{color:inherit;background:inherit;border:none;padding:inherit}.mw-parser-output .cs1-hidden-error{display:none;color:#d33}.mw-parser-output .cs1-visible-error{color:#d33}.mw-parser-output .cs1-maint{display:none;color:#3a3;margin-left:0.3em}.mw-parser-output .cs1-format{font-size:95%}.mw-parser-output .cs1-kern-left{padding-left:0.2em}.mw-parser-output .cs1-kern-right{padding-right:0.2em}.mw-parser-output .citation .mw-selflink{font-weight:inherit}"No. 26192". The London Gazette (英語). 14 August 1891. p. 4378.