ヒューズが商業的に最も成功した作品は『ホーム・アローン』である。この作品は、クリスマスに家族が留守にした際に誤って置き去りにされた子供が、無能な二人組の強盗から自分と家を守らなければならなくなるというストーリーで、彼が脚本とプロデュースを担当した。『ホーム・アローン』は1990年の最高の興行収入を記録し、実写のファミリー・コメディとしては史上最も成功した作品である。その後、1992年に『ホーム・アローン2』、1997年に『ホーム・アローン3』と続編を製作している。この時期に彼が脚本・製作した作品の中には、『ホーム・アローン』の手法を取り入れたものもあり、成功を収めた『わんぱくデニス』（1993年）や興行的に失敗した『赤ちゃんのおでかけ』（1994年）などがある。

また、アレクサンドル・デュマの小説『モンテ・クリスト伯』の主人公にちなんで、「エドモン・ダンテス」というペンネームで脚本を書いていた。ダンテスのペンネームでクレジットされている脚本には、『メイド・イン・マンハッタン』、『Mr.ボディガード/学園生活は命がけ!』、『ベートーベン』などがある[7]。
ジョン・キャンディとのコラボレーション

俳優のジョン・キャンディは、『ホリデーロード4000キロ』（1983年）、『大災難P.T.A.』（1987年）、『大混乱』（1988年）、『おじさんに気をつけろ!』（1989年）、『ホーム・アローン』（1990年）、『オンリー・ザ・ロンリー』（1991年）など、ヒューズが脚本・監督・製作した作品で、多くの印象的な役柄を演じた。

長年にわたり、ヒューズとキャンディは親しい友情を育んできた。1994年にキャンディが心臓発作で急死したとき、ヒューズは大きく動揺した。「キャンディがもっと長生きしていたら、ジョンは監督としてもっと多くの作品を作っていたと思う」と、ヒューズの友人であるヴィンス・ヴォーンは語っている[8]。
後年

1994年、ヒューズは表舞台から退き、シカゴ地区に戻った。翌年、ウォルト・ディズニー・ピクチャーズと製作契約を結んでいたヒューズとリカルド・メストルは、短期間の合弁製作スタジオGreat Oaks Entertainmentを設立した[9][10]。ヒューズはシカゴで働き、メストルはロサンゼルスを拠点とした。同社は映画『ジャック』『101』『フラバー』を製作したが、ヒューズとメストレスは1997年にパートナーシップを解消した[11]。ヒューズとメストレスのパートナーシップの一環として製作された1998年の映画『リーチ・ザ・ロック』は、その後「ジョン・ヒューズとリカルド・メストレスの製作によるグラマシー・ピクチャーズの配給」とクレジットされた[12]。

その後、ヒューズは1999年に『リーチ・ザ・ロック』のサウンドトラック・アルバムのプロモーションのために数人を除いて、ほとんどメディアにインタビューをしていない。このアルバムはヒューズの息子であるジョン・ヒューズ3世によって編集され、息子のシカゴにあるレコード・レーベル「Hefty Records」からリリースされた。また、1999年にリリースされた『フェリスはある朝突然に』のDVDに音声解説を収録している。
私生活

1970年、当時20歳だったヒューズは、高校時代に知り合ったナンシー・ルートヴィヒと結婚した。二人の間には二人の子供がいた。ジョン・ヒューズ3世（1976年生まれ）とジェームス・ヒューズ（1979年生まれ）。二人は2009年に彼が亡くなるまで一緒にいた。ナンシー・ヒューズは2019年9月15日に亡くなった[13]。
死

2009年8月5日、ヒューズとその妻は、息子のジェームズと生まれたばかりの孫を訪ねるためにニューヨークを訪れた。ジェームズによると、その夜、父は元気そうで、家族は翌日の予定を立てていたという。8月6日の朝、マンハッタンの西55丁目にあるホテルの近くを散歩していたヒューズは、心臓発作を起こした[14]。ルーズベルト病院に運ばれたが、59歳で死亡が確認された。ヒューズの葬儀は8月11日にシカゴで行われ、レイク・フォレスト墓地に埋葬された。
レガシー

2009年9月17日に放送されたNBCのコメディ『コミ・カレ!!』のエピソード「Pilot」はヒューズに捧げられた。このエピソードは『ブレックファスト・クラブ』へのいくつかの言及を含み、「Don't You (Forget About Me)」のカバーで締めくくられている。 2010年2月1日に放送された『ワン・トゥリー・ヒル』のエピソード「Don't You Forget About Me」は『すてきな片想い』のエンディング・シーンに似たシーンで締めくくられ、『ホームアローン』などのヒューズの映画へのいくつかの言及が含まれている。2011年に放送された『ボブズ・バーガーズ』のエピソード「Sheesh! Cab, Bob?」も『すてきな片想い』に敬意を表している。

ヒューズの死後、彼を知る多くの人々が、ヒューズが彼らや映画業界に与えた影響についてコメントしている。ケヴィン・スミスは「基本的に僕の作品はジョン・ヒューズの映画に4文字の言葉をつけただけのものだ」と述べている[15]。