1948年、ハリウッドに戻ってワーナー・ブラザースのもとで監督した『黄金』と『キー・ラーゴ』が公開される。『黄金』は、その年のワーナー社における最大のヒット作となり、アカデミー監督賞と脚色賞を受賞。父親のウォルター・ヒューストンにはアカデミー助演男優賞をもたらした。また、『キー・ラーゴ』ではクレア・トレヴァーにアカデミー助演女優賞をもたらしたものの、ワーナー社の勝手な無断編集に激怒し決別するとMGMと契約し、ケイパー映画の草分け的的作品となる『アスファルト・ジャングル』（1950年）を監督した。

1951年には『アフリカの女王』が公開。デビュー作から何度もタッグを組んできたハンフリー・ボガートと初タッグとなるキャサリン・ヘプバーンの共演とあり、映画は大ヒット。ボガートに初のアカデミー主演男優賞をもたらした。しかし、その頃のハリウッドにおける赤狩りに嫌気が指し、翌年にはアイルランドに移住してから『赤い風車』（1952年）を監督し、再び大ヒットを記録した。

1956年、長年映画化を望んでいた『白鯨』が公開。暗いテーマのため興行的には失敗したが、批評家からの評価は高く、後年にはスティーヴン・スピルバーグの『ジョーズ』が公開され、コンセプトが似ていることから再評価されるようになった。1958年の『黒船』では日本でロケを行った。

その後もコンスタントに作品を発表し、西部劇『許されざる者』（1960年）ではオードリー・ヘプバーンをヒロイン役で起用、『荒馬と女』（1960年）では本作が遺作となったクラーク・ゲーブルとマリリン・モンローを起用して大ヒットを記録した。
俳優としての活動

俳優としては壮年期以降、個性的なバイプレイヤーとしていくつかの作品に出演している。1963年の『枢機卿』ではゴールデングローブ賞 助演男優賞を受賞し、アカデミー助演男優賞にノミネートされる。1974年のフィルム・ノワール映画『チャイナタウン』（ロマン・ポランスキー監督）では、ジャック・ニコルソン演じる私立探偵ジェイク・ギテスの前に立ちはだかる下衆で非道なロサンゼルス政界の悪役ノア・クロスを演じ、映画史に残る悪役に仕上げた。他にも自分の監督作品にも出演しており、『天地創造』や『007/カジノ・ロワイヤル』にも出演している。
晩年

1975年のショーン・コネリーとマイケル・ケイン主演の『王になろうとした男』で再び高い評価を獲得。1985年のブラック・コメディ映画『女と男の名誉』では、娘のアンジェリカ・ヒューストンがアカデミー助演女優賞を受賞し、親子三代でオスカー受賞を達成した。また、自身も監督賞にノミネートされ、当時79歳で最高齢記録を樹立した。

晩年、遺作となる『ザ・デッド/「ダブリン市民」より』（1987年）を息子トニー・ヒューストンによる脚本で監督。長年ヘビースモーカーであったために当時は既に健康的にも芳しくはなく、常に酸素吸入器を付けながらの撮影だった。撮影終了後の1987年8月28日、肺気腫により81歳で他界した。本作は死後に公開された。
作風

男性的で骨太なタッチの作品が多く、また、目的を持って行動する主人公たちが徒労の果てに挫折していくというストーリーをしばしば取り上げることも特徴であり、欲望に目が眩んで自滅する黄金探しの山師を描いた『黄金』や、一攫千金を夢見る宝石強盗団の顛末を描いた『アスファルト・ジャングル』、鯨との闘いを通して自然との無謀な争いを描いた『白鯨』、王になるという夢を果たそうと冒険に出る男達を描いた『王になろうとした男』、愛と名誉と狭間で苦悩するマフィアの一員を描いた『女と男の名誉』といった作品が最もたる例である。

また、恋愛物では戦争中における自然の極地を舞台にすることが多く、ジャングルが舞台である『アフリカの女王』や、無人島が舞台となっている『白い砂』がある。
私生活

生涯で5回結婚している。そして1度の死別を除いた4回はすべて離婚した。「人間、5回も結婚すべきでない」と晩年に反省の弁を残している。2人目までは映画界と無縁の女性だが、3人目は女優イヴリン・キース（『風と共に去りぬ』でスカーレット・オハラの妹役を演じた。