1920年代半ば、シカゴ大学経済学部においてフランク・ナイトとジェイコブ・ヴァイナーが教授に就任した。彼らはアルフレッド・マーシャルらのケンブリッジ学派の体系と道徳哲学を受け継ぎ、シカゴ学派の基礎を構築した[4]。特にヴァイナーは、マーシャルが提唱した企業の費用曲線を精密化し、新古典派経済学のミクロ経済学の分析手法を確立した[4]。ナイトは、計画経済を批判する一方で競争経済の論理的基盤に対しても等しく批判的であったし、ヴァイナーはリベラリストとして知られ、極端な言辞・政策に強い反発を示していた[3]。
その他に、「市場社会主義」を初めて提唱したことで知られる社会主義者のオスカル・ランゲ、「コブ=ダグラス型生産関数」の実証研究で知られるポール・ダグラス、計量経済学会の創始者であるヘンリー・シュルツ、電話・鉄道の国有化を提唱したことで知られるヘンリー・サイモンズらが第一世代のシカゴ学派に数えられる[3][5]。

反トラスト法に懐疑的な学者が、シカゴ学派には多かったとされる。シカゴ大学そのものがロックフェラー財閥の寄付によって生まれたという経緯もあり、このような設立の経緯から、反トラスト法によって規制されたロックフェラー財閥とシカゴ学派との関係がしばしば論ぜられている[6]。
第二世代

1950年代から1960年代にかけては、ナイト教授の門下生であったジョージ・スティグラー（1982年ノーベル賞受賞）とミルトン・フリードマン（1976年ノーベル賞受賞）を中心に「第二世代のシカゴ学派」が形成された。第二世代の特徴は、自らの仮説を統計データを基に検証し、有意な政策的結論を得ようとするものであり、数理経済学的手法よりも実証経済学的手法を重視する傾向が強かった（実証主義）[7]。こうした実証的手法によって、スティグラーの産業組織論やフリードマンのマネタリズムが発展した。
なお、先験的手法を重視したことで知られるフリードリッヒ・ハイエク（1974年ノーベル賞受賞）は当時シカゴ大学に在籍していたもの、経済学部ではなく「社会思想委員会」の所属であり、シカゴ学派とは一定の距離を置いていた[8]。フリードマンはケインズ経済学を実証主義の観点から評価していた。またマクロ理論ではハイエクとは考えが一致しない部分もあったが、サッチャーや、チリのピノチェトを支持する点では一致していた[9][7]。
マネタリズム「マネタリスト」を参照
競争政策におけるシカゴ学派「産業組織論#産業組織論の各分野」も参照

戦後先進諸国の独占禁止政策に大きな足跡を遺した経済学は「伝統的産業組織論（英: Old Industrial Organization Theory）」と呼ばれ、その内部では「ハーバード学派（英: Harvard school）」と「シカゴ学派」が互いに拮抗していた[10]。

ハーバード学派は1930年代のチェンバリン（英: E.H.Chamberlin）とメイスン（英: E.S.Mason）の先駆的研究によって誕生し、60年代から60年代にかけてのベイン（英: J.S.Bain）やケイブス（英: R.E.Caves）らの研究によって体系的に完成され、その後ケイセン（英: C.Kaysen）、ターナー（英: D.F.Turner）、シェラー（英: F.M.Scherer）らに受け継がれた一群の経済理論・政策思想集団を指す[10]。彼らは、「ＳＣＰパラダイム」や「集中度・利潤率仮説」と呼ばれる立場から、厳格な独占禁止政策を主張した[10]。「ＳＣＰパラダイム」とは、産業組織を「市場構造」（市場競争および価格設定に影響を与える市場組織上の特徴）、「市場行動」（各企業が市場の需給条件や他の企業の戦略を考慮して行う行動）、「市場成果」（資源配分効率性や経済権力の分散化）という三要素に類型化して、「市場構造（英: structure）→市場行動(英: conduct）)→市場成果(英: performance）」という因果関係があると考えるアプローチである。