サンフランシスコの沿岸部から山間部、モントレーには、スペイン人が「コスタノ族」と名付けたインディアン部族の「オーロネ族」が、葦を編んで家屋やカヌーを作り、漁猟や狩猟採集を営んで生活していた。しかし、19世紀に押し寄せた白人による土地収奪によって衰退し、20世紀初頭には「絶滅した」として、保留地（Reservation）など、アメリカ連邦政府との連邦規定に準ずるすべての権利を剥奪された。サンフランシスコ対岸のエメリービルの観光名所であるショッピング・センター「ベイ・ストリート・モール」は、ムウェクマ・オーロネ族の伝統墓地と貝塚土塁を破壊して建てられた

サンフランシスコ・ベイエリアには、このオーロネ族の「ムウェクマ・バンド」の部族員約400人が暮らしているが、彼らも「絶滅した」ことになっているので保留地を領有出来ない。彼らの伝統的な墓地と貝の土塁は「遺跡」扱いされて1980年代に破壊され、部族の猛抗議を無視してショッピング・センター「ベイ・ストリート・モール」が建てられた。この「遺跡」から奪われたオーロネ族の先祖数万人分の遺骨は、カリフォルニア大学バークレー校で展示されている。

2006年9月21日に、彼らはアメリカ連邦政府から認定に関して「好意的な対応」をされており、連邦登録と「復活」への期待が高まっている。

1958年以降、保留地の解消方針に沿った「インディアン移住計画」がアメリカ連邦政府によって施行され、オーロネ族以外の多数のインディアンが周辺から流入した。現在、彼らの互助組織として「アメリカインディアンの友好の家協会（Friendship House Association of American Indian Inc）」が設置されている。

1960年代に起こったインディアンたちの権利回復要求運動「レッド・パワー運動（Red Power movement）」は、同州でも高まりを見せ、1969年には、サンフランシスコ湾に浮かぶアルカトラズ島で、アルカトラズ島占拠事件が決行された。この1969年は、コロンブスの上陸を祝う「コロンブス・デー」の記念祝祭に対し、「インディアンを弔う日」として、サンフランシスコのインディアンたちが黒い腕章をつけ、ティピーを建てて抗議を行った最初の年となった。

1995年には、ディズニーのアニメ映画「ポカホンタス」の公開に抗議して、全米のインディアンたちによる大規模なデモ行進が行われた。
都市景観 ツインピークスからのサンフランシスコ中心部の眺望。 2006年10月 ツインピークスからのサンフランシスコ中心部の眺望。(夜) 2011年6月
市街サンフランシスコのチャイナタウン。北アメリカ最古、且つ最大規模。

市街を、36余あるサンフランシスコの地区、有名サンフランシスコの道路（英語版）などを中心に見ていくと、サンフランシスコの古くからの中心地は、市北東部の、マーケット・ストリートより北側の地域である。ここにはフィナンシャル地区があり、その近くには、ショッピング・スポットやホテルの集まったユニオン・スクエアもある。かつて金持ちの邸宅地だったノブ・ヒル地区と、海沿いのフィッシャーマンズワーフとを結ぶ急な坂には、ケーブルカーが走っている。フィッシャマンズワーフは、ダンジネスクラブ（アメリカイチョウガニ）を使った料理などで有名な観光エリアである。同じく市北東部には、曲がりくねったロンバード・ストリートの坂道で知られるロシアン・ヒル、サンフランシスコのリトル・イタリー地区であるノースビーチ、コイト・タワーのあるテレグラフ・ヒルといった地区がある。またその近くには1860年代にできたサンフランシスコのチャイナタウンもある。

ミッション地区は、19世紀、「カリフォルニオ」と呼ばれるラテンアメリカ系市民や、ドイツ、アイルランド、イタリア、スカンディナヴィアからの移民労働者が住む街であった。1910年代、中央アメリカ系移民がこの街に住みつき、1950年代にはメキシコからの移民が取って代わった[22]。現在はヴァレンシア通りを中心にジェントリフィケーションが急速に進んでいる。1960年代のヒッピー文化を育てたヘイト・アシュベリー地区は、高級なブティックが立ち並ぶ街へと変貌し[23]、チェーン店の開業に当たっては論争も起きた[24]。一方ではボヘミアンな雰囲気も残っている。カストロ通り付近（昔はユーレカ・バレーと呼ばれていた地域）はゲイカルチャーの中心地である[25]。

ポスト・ストリート沿いには、サンフランシスコ・ジャパンタウン（日本人街）がある。第二次世界大戦の時には、ここに住む日系人たちも強制収容された。