イーストカロライナ大学で演劇を学んだが中退し、名門ネイバーフッド・プレイハウスで演技を学び直してオフ・ブロードウェイの舞台に立つようになった。

テレビ映画やインデペンデント映画での端役を経て、1992年の「ラブ・ポーションNo.9」ではヒロインを演じたが、ここでは素晴らしい美貌を見せたものの、痩せていて冷たい印象があったせいで、人気を博するには至らなかった。のちに彼女の独特の魅力となる愛らしさは、このころはまだ備わっていなかった。

1994年の『スピード』に出演して、その愛らしい美貌とともに一躍有名になった。以降は "GIRL NEXT DOOR"（近所のお姉さんのような親しみやすい女性）というイメージが定着した。翌年公開の『あなたが寝てる間に…』でゴールデングローブ賞 主演女優賞 (ミュージカル・コメディ部門)にノミネート。

2000年公開の『デンジャラス・ビューティー』でふたたびゴールデングローブ賞 主演女優賞 (ミュージカル・コメディ部門)にノミネートされた。この頃より、製作及び製作総指揮にも乗り出す。

2005年にハリウッド・ウォーク・オブ・フェームに名前が刻まれた。ブロックの星は『スピード』で共演したキアヌ・リーブスの隣にある[2]。

2007年1月、アメリカの経済誌フォーブスがエンターテイメント界で活躍する女性で資産の多い女性トップ20を発表し、総資産103億円で14位にランクイン。

2009年公開の『あなたは私のムコになる』、『しあわせの隠れ場所』での大ヒットにより、「2009年マネーメイキングスター・トップ10」の1位となった（女優のトップは1999年のジュリア・ロバーツ以来）[3]。また、後者の作品でアカデミー主演女優賞やゴールデングローブ賞 主演女優賞 (ドラマ部門)など、多数の映画賞を受賞。また、同年公開の『ウルトラ I LOVE YOU!』ではゴールデンラズベリー賞最低主演女優賞と最低スクリーンカップル賞を受賞。こちらは2004年のハル・ベリー以来となる授賞式出席を果たした（同じ年にアカデミー賞とゴールデンラズベリー賞をダブル受賞したのは史上初である）。

2013年に公開されたコメディ映画『デンジャラス・バディ』では、メリッサ・マッカーシーとともに主演を務め、批評家から高い評価を受ける一方[4]、興行的にも成功し、2013年公開のコメディ映画の中で最もヒットした映画となった。同年に公開された『ゼロ・グラビティ』の演技が評価され、第86回アカデミー賞主演女優賞にノミネート。また、同作品の配給収入の15％を受け取るという内容の契約を結んでいたため、興行的成功によって7,000万ドル以上の出演料を得た[5]。

2015年、米ピープル誌が選ぶ2015年度版「世界で最も美しい女性」ランキングで第1位を獲得[6]。

2022年3月に休業を発表[7]。
私生活第16回全米映画俳優組合賞 授賞式にて

彼女は俳優のテイト・ドノヴァンと９年に渡り交際し婚約も交わしていたが破局している。

2002年、トーマスという男に付きまとわられるストーカー被害にあう。翌年、その男には接近禁止命令が裁判所から出された。

2005年、アメリカを代表するカスタムバイクメーカー「ウエスト・コースト・チョッパーズ」経営者であり、ディスカバリーチャンネルの人気番組『モンスター・ガレージ』の司会者でもあるジェシー・ジェイムズと結婚[8]した。ジェイムズには2度の離婚歴があり、3人の子供がいる。

2007年、夫ジェイムズを脅迫したストーカーの女性に対して、接近禁止命令が出された[9]。

2010年1月、ニューオーリンズ出身の男児（ルイス・バルド・ブロック）を養子に迎えた。

2010年3月、複数の女性がジェシーと性的関係を持ったとメディアが報じた。サンドラはヨーロッパでの映画のプロモーション出演をキャンセルした。

2010年4月、ジェシー・ジェイムズとの離婚を申請。しばらくの間は女優を休業すると発表[10]。2010年6月、正式に離婚。養子の男児は彼女が引き取った。

2015年、サンドラは3歳の女児を養子にしたと発表した。
事件・事故

2001年9月11日の同時テロ襲撃が起こったとき、世界貿易センターから12ブロック離れたソーホー・グランド・ホテルに滞在していた。

2008年4月18日、飲酒運転の車との正面衝突事故に巻き込まれた[11]。

2014年6月8日未明、自宅にファンの男性が侵入し、サンドラは犯人と鉢合わせした。自室に鍵をかけ警察にすぐ通報、犯人はすぐに逮捕され、サンドラに怪我は無かった。