2015年1月、監督のポール・フェイグは自身のTwitterで、クリステン・ウィグ、メリッサ・マッカーシー、ケイト・マッキノン、レスリー・ジョーンズの4人を本作の主演キャストとすることを明かした。この時点では、4人の役はまだ明かされていなかった[12]。また、エマ・ストーンがキャストに加わることとなっていたが、のちに彼女は自ら出演を断ったとウォール・ストリート・ジャーナルで明かしている[13]。製作総指揮として参加するダン・エイクロイドは、本作での『ゴーストバスターズ』のリブートは「前2作を反映したものになる」としたうえで、「ゴーストバスターズになりたい新世代の女の子のための映画になる」と語っており[14]、フェイグは製作に関して、テレビドラマの『ウォーキング・デッド』を参考にしたと述べている[9]。
撮影

本作の撮影は全てニューヨーク州とマサチューセッツ州にて行われ、2015年6月16日にボストンで開始された[15][16]。

撮影場所にはボストン中華街（英語版）[17]、ウェイマスの海軍航空基地（英語版）[18]、ウォルサム[19]、トライベッカ[20]、コロンビア大学[20]が含まれている。撮影は2015年9月19日に終了した[21]。
ディレクターズ・カット版 

2020年5月21日、ポール・フェイグ監督のTwitterで、3時間半に及ぶディレクターズ・カットの存在が明かされている[22]。