前作『ゴジラvsビオランテ』（1989年）に引き続き脚本と監督には大森一樹が起用され[出典 101]、特技監督は川北紘一が務めた[16][51]。田中友幸も引き続き製作としてクレジットされているが、体調面の問題から実務はプロデューサーの富山省吾に重きが置かれていった[200][201]。富山によれば、前作では『ゴジラ』（1984年版）の分析から田中はスタッフを一新したが、本作品は前作の出来を踏まえてほぼ続投するかたちとなった[51]。

前作で実質的にゴジラの造型作業を担当した小林知己は、本作品で初めて正式にクレジットされた[202]。

大森は、前作は大張り切りであったが、本作品は苦し紛れの開き直りであったと述懐している[203]。別のインタビューでは、前作は社会派の体裁でA級映画感を目指したが、本作品ではその枠を外してなんでもやったと述べている[49]。

未来人の衣装デザインは出川淳子が担当し、シリーズ初の衣装デザイナーとなった[187]。出川は短期間での作業を要望され、クランクイン10日前に3時間ほどでデザインを仕上げたという[187]。出川は以後VSシリーズの衣装デザインを担当するが、本作品の時点ではキャラクターデザインの一部という扱いで衣装の役割は軽かったと述懐している[187]。
配役

ヒロインの中川安奈を筆頭に、主要メンバーには前作でサブキャストだった豊原功補と佐々木勝彦に原田貴和子と前作に引き続き三枝未希の小高恵美が固める。悪役の未来人およびアンドロイドをチャック・ウィルソン、リチャード・バーガー、ロバート・スコット・フィールドら外国人が担当。それらにシリーズ初参加の西岡徳馬と、『ウルトラマン』のムラマツ・キャップ役や「仮面ライダーシリーズ」の立花藤兵衛役などテレビ特撮で著名な小林昭二が、ゴジラシリーズに初出演した。そして東宝特撮映画の顔である土屋嘉男が『ゲゾラ・ガニメ・カメーバ 決戦!南海の大怪獣』以来21年ぶり（ゴジラシリーズでは『怪獣総進撃』以来23年ぶり）に、佐原健二が『メカゴジラの逆襲』以来16年ぶりに出演している[204]。

富山は、中川を起用した理由についてスタイルが良くガタイもいいため戦うヒロインをやらせたかったと述べている[50]。豊原は、キャスティング担当の田中忠雄から「これから売れてくる俳優」として推薦された[50]。原田は、大森が監督を務めた『恋する女たち』（1986年）に出演しており、大森の推薦で起用された[50]。ロバート・スコット・フィールドは俳優ではなかったが、大森がパーソナリティを務めていたラジオ番組『ぱんげあクラブ』で共演した縁から起用された[106]。

モールズ役の東銀之介は、ハーフで外国人風の要望であったことから起用された[50]。大森は、同役のイメージキャストとしてオーソン・ウェルズを挙げており、アップのカットのみアメリカでハリウッド俳優を用いて撮ることも検討していたが、予算の都合により不採用となった[50]。ほかに森繁久彌[50]、本多猪四郎[49]、レイモンド・バー[71]も候補に挙がっていた。

外国人俳優は、前作で日本語を話せない俳優が多かった反省から、大森の要望により日本語が話せる人物が集められた[49]。しかし、チャック・ウィルソンについては、大森は日本語が下手でNGを連発していたと述懐している[49]。撮影助手の清久素延は真面目で一生懸命に言葉やイントネーションを覚えていたが、緊迫したセリフのシーンでも和やかな雰囲気になってしまうこともあったと述べている[137]。監督助手の近藤孔明は、あるセリフでウィルソンが13テイク重ね、アフレコでも撮り直しとなっていたことを証言している[198]。

土屋は、ゴジラからは離れたつもりであったが、大森から集大成として出演してほしいと口説かれたという[113]。大森は、土屋が特撮映画を愛しているため現場が非常に楽しく、本人も周囲もやりやすかったと語っている[205]。

大森によればゴジラに縁のある俳優の起用は当初から意図していたものであったといい[47]、東宝特撮のファンであった富山や大森は土屋の出演に喜んだが[201][206]、旧来の東宝特撮のイメージを一新しようと意識から田中や東宝上層部は難色を示していたという[206]。
その他の出演者

『ノストラダムスの大予言』以来17年ぶりに山村聰が首相役を演じている。常連の上田耕一は軍人時代に恐竜を目撃した居酒屋の親父役を、その他、東宝特撮映画への出演は『続・人間革命』以来15年ぶりとなる黒部進をはじめ、時任三郎、ケント・ギルバート、ダニエル・カール、ゴジラファンの森末慎二や風見しんごが主要部分でゲスト出演している。