1933年（昭和8年）から1935年（昭和10年）ごろにかけて、民話の『子育て幽霊』を脚色した『ハカバキタロー（墓場奇太郎）』（原作：伊藤正美、作画：辰巳恵洋）という紙芝居が存在し、『黄金バット』をも凌ぐほどの人気であった。

1954年（昭和29年）、紙芝居の貸元である阪神画劇社と紙芝居作者として契約していた水木は、同社社長・鈴木勝丸に前述のハカバキタローを題材にした作品を描くよう勧められた[4][注 4]。作者承諾の上で、水木はオリジナルの紙芝居物語「墓場の鬼太郎」として、『蛇人』『空手鬼太郎』『ガロア』『幽霊の手』の4作を仕立てた。これが鬼太郎シリーズの原点である。

しかしながら、奇抜な展開で評判を呼んだ『空手鬼太郎』を除き、鬼太郎シリーズはそれほど人気が出ず、それ以降は製作されなかった。この水木版紙芝居の鬼太郎作品は現存しないが、伊藤版の一部は加太こうじの『紙芝居昭和史』などの書籍で部分的に見ることができる。ちなみに鬼太郎が墓場から生まれた片目の子供という設定（『蛇人』より）と目玉おやじの登場（『空手鬼太郎』より）はこのころからである。

その後、貸本漫画家に転身した水木は、1960年（昭和35年）[6]に兎月書房発行の怪奇短編漫画雑誌『妖奇伝』に「幽霊一家」を発表。ここで現在の鬼太郎の基礎が定まる。この時期の鬼太郎はまだ人間の味方ではなく、関わった人々に怪奇な結末をもたらす不吉な少年という位置づけだった。『妖奇伝』第2号には第2作「幽霊一家 墓場鬼太郎」が掲載されるが『妖奇伝』は一般には全く人気が出ず廃刊になった。ただ、鬼太郎シリーズは熱心な読者からのファンレターがあり、同年に同じく兎月書房から『墓場鬼太郎』と題した怪奇短編漫画雑誌上で、「地獄の片道切符」（第1巻）「下宿屋」（第2巻）「あう時はいつも死人」（第3巻）などのシリーズ諸作が発表された。「下宿屋」ではねずみ男がシリーズに初登場している。

それまで水木は兎月書房の専属に近い形だったが、経営難の兎月書房からは原稿料が一切支払われなくなり、憤慨した水木は長井勝一の三洋社（後の青林堂）に移籍。『鬼太郎夜話』シリーズ「吸血木と猫娘」「地獄の散歩道」「水神様が町にやってきた」「顔の中の敵」を順次発表した。以前に書いた「幽霊一家」から「顔の中の敵」までは一連の物語になっており、後年、『ガロ』版「鬼太郎の誕生」および「鬼太郎夜話」としてリメイクされている。しかし、5冊目「カメ男の巻」を出す段階で三洋社の社長が病気で倒れて緊急入院し、その混乱のなかで原稿が行方不明となり、「カメ男の巻」は幻の作品となってしまった。

一方、兎月書房は『墓場鬼太郎』の続編を竹内寛行に切り換え、中断した『墓場鬼太郎』を第4巻から第19巻まで書き継がせた（後述）。やがて水木は兎月書房と和解し、1962年（昭和37年）には読切作品『怪奇一番勝負』『霧の中のジョニー』を描く。しかしその後、兎月書房も倒産。水木は1964年（昭和39年）に佐藤プロで、読み切り作品『おかしな奴』『ボクは新入生』『アホな男』を発行。しかし売れ行きが伸びず佐藤プロは鬼太郎シリーズの刊行を断念。桜井昌一の東考社が後を引き継ぎ『霧の中のジョニー』の続編と予定されていた『ないしょの話』を発行した。なお、鬼太郎はこのころには、後の少年誌に登場する親しみやすいキャラクターへと変貌している。
メジャー化

1965年（昭和40年）、『週刊少年マガジン』（講談社）はともに創刊5年目のライバル誌『週刊少年サンデー』（小学館）に約20万部の発行部数の差をつけられていた。この責任を取って前編集長は辞任、困った編集部の内田勝は急遽、貸本世界で活躍していた水木に白羽の矢を立てた。こうして『週刊少年マガジン』で「墓場の鬼太郎」の「手」が読み切り掲載される。当初は不定期掲載で人気も出ず、3話で打ち切りを検討された。しかしながら、夏休みが終わる時期に、当時の貸本読者や大学生たちからの激励の葉書が届き、打ち切りは回避された。

当時、『週刊少年マガジン』の編集長だった内田勝の著書『「奇」の発想』によると、『鬼太郎』はずっと読者投票の最下位で、人気獲得のためにアニメ化しようとも試みられたが困難を極め、友人である東映の渡邊亮徳（当時の東映常務取締役テレビ事業部長）に相談したところ、「妖怪もので、タイトルが墓場ではちょっと……スポンサーが付かないから、時間をかけてじっくりと行きましょう」と説得された（結果として『悪魔くん』の実写ドラマ化が先行）。

『悪魔くん』の成功により、水木しげるが人気作家になったため、1967年（昭和42年）からは正式な連載作品となる。