2006年のスペインで製作した『パンズ・ラビリンス』が米アカデミー賞で外国語映画賞を含む6部門にノミネートされ、技術部門で3冠に輝き、自身も脚本賞にノミネートされた。

2007年、のちに『バードマン あるいは（無知がもたらす予期せぬ奇跡）』『レヴェナント: 蘇えりし者』で2年連続アカデミー賞監督賞を受賞するアレハンドロ・ゴンザレス・イニャリトゥ、『ゼロ・グラビティ』で第86回アカデミー賞8部門を受賞するアルフォンソ・キュアロンら2人のメキシコ人映画監督と共にメキシコで製作会社「チャチャチャ(Cha-Cha-Cha)」を設立。

2008年、『ロード・オブ・ザ・リング』シリーズの前日譚である『ホビット』2部作の監督に就任し、製作総指揮のピーター・ジャクソンらと共に脚本も担当することになったが、相次ぐ資金や権利関係のトラブルなどで製作スケジュールが大幅に遅延したため、2010年に降板が発表された。監督はジャクソンが引き継ぐことになったが、脚本にはデル・トロの名前は変わらずクレジットされている。

2009年には、チャック・ホーガンとの共著で初の小説『ザ・ストレイン』を発表。なお、この小説のオーディオブック版ではロン・パールマンによる朗読を聴くことが出来る。2014年からは同作に基づくドラマシリーズ『ストレイン 沈黙のエクリプス』の製作、製作総指揮、一部のエピソードの脚本並びに監督を務めている。

2017年の『シェイプ・オブ・ウォーター』では監督を務め、第74回ヴェネツィア国際映画祭で最高賞にあたる金獅子賞を受賞。また、第75回ゴールデングローブ賞では監督賞を、第90回アカデミー賞では作品賞と監督賞を受賞した。

2021年に結婚した脚本家のキム・モーガンと、『ナイトメア・アリー』で共同脚本家を務めた[1]。
人物第68回カンヌ国際映画祭でのデル・トロ（右から2人目）

尊敬する人物に押井守を挙げており、『うる星やつら オンリー・ユー』、『天使のたまご』から全映画を観ている。2002年に初来日した際は押井のスタジオプロダクション・アイジーを訪問し作画風景を見学、直接会っている。CGへの転換期にも関わらず一生懸命手書きで作画する姿に影響を受けたと語っている。ジェームズ・キャメロンの勧めで観た押井のアニメ『機動警察パトレイバー』が「パシフィック・リム」に多大な影響を与えたと公言。「ストレイン 沈黙のエクリプス」にも押井守リスペクトがたっぷりあるとし、「彼は素晴らしいフィルムメーカー、私の偉大なるお手本です」と発言している[2][注 2]。

押井守側からの会った印象は、押井のエッセイに詳しく載っている。ギレルモからは何度も「アンタの映画はアニメも実写も大好きなんだ。どこがいいかって言うとアニメをやっても実写もやってもメンタリティが変わらないところがいい」と言われた[注 3]。

日本の特撮、アニメ、マンガに造詣が深いことで知られる。他の日本の作品では円谷英二『ウルトラシリーズ』、九重佑三子の『コメットさん』、永井豪『マジンガーZ』、『鉄人28号』、『スカイヤーズ5』、宮崎駿、高畑勲、スタジオジブリ作品、谷口ジロー『遥かな町へ』、『攻殻機動隊』、『マグマ大使』、手塚治虫、伊藤潤二、大友克洋、弐瓶勉、韮沢靖などに影響を受けている。影響の一例としては『ブレイド2』の衣装は韮沢からの影響が大きかったと語っている[5][6][7][8]。