この様な状況下で、1903年2月23日にグアンタナモがアメリカの軍事基地となり、「アメリカ合衆国の裏庭」と化していたカリブ海において、キューバは戦略的に重要な位置を占めていた。さらに、アメリカへの経済的従属も進み、砂糖やバナナなどの商品作物の供給地として必要不可欠な島となっていった。

1934年にフランクリン・ルーズベルト大統領のもとでプラット条項は廃止されたが、アメリカは親米政権をキューバにおいて維持させることを国是としており、活発な投資活動が続いていた。さらに第二次世界大戦ではグアンタナモ基地がドイツの潜水艦に対する基地として活用されるなど、軍事的にもキューバはアメリカと切っても切れない関係となっていった。

こうした中、第二次世界大戦後の1952年に軍事クーデターによって政権を獲得したフルヘンシオ・バティスタも、これまでの政権同様に親米政策をとりアメリカからの援助をうけつつ独裁体制の強化を図ったが、共産主義の影響を受けた学生組織や左翼組織による反バティスタ運動が高揚していた。
反乱モンカダ兵営で逮捕されたカストロ

1953年7月26日、若者を主体とする123人の反バティスタグループが、オリエンテ州（当時）のサンチアゴ・デ・キューバにあるモンカダ兵営を攻撃した (7月26日運動)。しかし、僅かなミスから奇襲は失敗し、政府軍に包囲されてしまう。彼らの一部はその戦闘で死亡し、生存者も程なくして逮捕されたが、政府軍は逮捕者の多くを見せしめとして虐殺した。

しかし、弁護士フィデル・カストロとその弟ラウル・カストロらのリーダー格は、高度に政治的な裁判にかけられた。フィデル・カストロは裁判上で「歴史が私に無罪を宣告するであろう」と演説を展開したが、判決では15年の刑期が宣告された。

ほかの者も一様に長い刑期を宣告されピノス島（現・青年の島）にあるモデロ刑務所に収監された。1955年の選挙の後、5月にバティスタは恩赦でモンカダ兵営襲撃犯を含む政治犯をすべて解放した。
M26政府軍によるゲリラの処刑

カストロ兄弟は程なくメキシコに亡命、同じ境遇の追放キューバ人を糾合し、再度バティスタを倒すために戦う準備を行った。このときカストロが組織した集団はモンカダ襲撃の日を取って「7月26日運動」(M26)と呼ばれる。

メキシコ潜伏中にカストロはアルゼンチン人で放浪好きな医師チェ・ゲバラに出会う。ゲバラは彼らの軍隊に加わった。メキシコでゲリラ戦の訓練を行った彼らは1956年11月、現地調達した8人乗りのプレジャーボート「グランマ号」に、合計82名で乗り込みメキシコを出発した。

カストロは、事前に報道機関等にキューバへ戻ることを公言していたため（キューバにいる同志の呼応をねらった）、祖国に上陸した途端、たちまちバティスタ軍に包囲され多くの仲間を失ってしまう。何名が生き残ったかに関しては論争となっているが、12名を残して全てが上陸後の最初の戦闘で殺されるか捕らえられるかした。捕らえられたゲリラのうちの数人は特別裁判の後処刑された。カストロ兄弟及びゲバラは生存メンバーであった。残った12人はキューバ東南部のマエストラ山脈に逃げ込みゲリラ活動を開始する。なお、彼らの上陸した場所の付近は当時オリエンテ州の一部であったが、後に「グランマ州」と名づけられた。
革命成功ハバナに到着したゲバラとシエンフエゴス（1959年1月）

1958年に革命軍は攻撃を始めた。彼らは「カラム（columnas）」と呼ばれた2つの部隊に別れて進軍した。片方のカラムであるオリエンテ州（現在、サンチアゴ・デ・キューバ、グランマ、グアンタナモおよびオルギンの4州に分割されている）の4つの前線はフィデル・カストロ、ラウル・カストロおよびフアン・アルメイダによって指揮された。もう一方のカラムはチェ・ゲバラおよびカミロ・シエンフェゴスの指揮下にあり、西方と首都ハバナへ進軍した。

カミロはヤガイェイの戦いで大きな勝利を収め、「El heroe de Yaguajay」（ヤガイェイの英雄）と呼ばれるようになった。またゲバラの部隊もサンタクララでの決戦で勝利を勝ち取った。この戦いはオリエント州軍への増援部隊と物資を載せた列車を停止させたことで有名である。ゲバラとカミロの部隊はハバナ入城時にコロンビア兵営（現在「シウダ・リベルタ（Ciudad Libertad, 自由都市）」と呼ばれる）とラ・カバナ（現在「モロ」と呼ばれる）を占領した。

政府軍の敗北が決定的となった1958年12月31日夜、バティスタはコロンビア兵営で催された新年祝賀パーティーの席上で突如として辞任演説を始め、日付の変わった1959年の元日、クバーナ航空機でキューバを脱出し、独裁者のラファエル・トルヒーヨ率いるドミニカ共和国へ亡命した。