赤井孝美は、コンピュータゲームのファンがアニメ・特撮のファンと通ずることがあることに気づき、自分たちの技能を生かしてコンピュータゲームを作りたいと岡田に提案する[10]。1989年7月15日、ガイナックスは脱衣ゲーム『電脳学園』を発売。同作は大ヒットとなりシリーズ化された[10]。次に岡田たちは人気漫画『サイレントメビウス』をコンピュータゲーム化し、こちらも成功を収める[10]。パソコン雑誌『I/O』編集部の柏原康雄を迎え入れ、本格的にゲーム制作に乗り出す。1991年の『プリンセスメーカー』は、育成シミュレーションゲームジャンルの先駆けとして大ヒットした[10]。また、ショップ時代のゼネラルプロダクツの利用者の一人で、当時MSX用ゲームを趣味で開発していたみんだ☆なお（眠田直）を開発スタッフとして招き『バトルスキンパニック』が発売された[11]。ゲームの制作もアニメと同様の体制で行われており、10人ほどのチームの中にグラフィック班とプログラム班に分かれていた[12]。ディレクターはローテーション制であり、グラフィックを作品ごとに分けるということはなかった[12]。また、ゲーム版『サイレントメビウス』のように、社内アニメーターに原画を発注し、出来上がった原画をスキャナで取り込んで調整するというケースもあった[12]。『新世紀エヴァンゲリオン』（以下：『エヴァンゲリオン』）で大ヒットした後も、『エヴァと愉快な仲間たち 脱衣補完計画!』といった性的要素を含むゲームの開発が行われることもあった。
『ふしぎの海のナディア』の大ヒット

1990年4月放映開始のテレビアニメ『ふしぎの海のナディア』（グループ・タック・世映動画共同制作）は、NHKで全国放送され、アニメ雑誌の表紙や巻頭特集を度々飾り、人気投票でも1位を取るなど話題を集めた。ただし、このアニメにおけるガイナックスはアニメーション協力という立場での参加であるにもかかわらず、制作費が過剰になったことで赤字になった[13]。1991年発表のOVA『1982おたくのビデオ』『1985続・おたくのビデオ』は、1970年代末から1980年代前半のアニメブームを背景として活躍したDAICON FILM時代のガイナックスメンバー自身をパロディ化し、こちらも好評を集めた。
ゼネプロの合併、スタッフの独立（GONZO）

1992年2月、ゼネラルプロダクツはワンダーフェスティバルの権利を海洋堂に委譲しガイナックスと合併した。同年9月には中核メンバーだった村濱章司、前田真宏、山口宏、樋口真嗣らが退社し、GONZOを設立した。岡田もこの年に代表取締役を辞任して退社し、澤村武伺が後任の代表取締役となった。
『新世紀エヴァンゲリオン』のヒットと粉飾決算事件

1992年の岡田退社以降、『王立宇宙軍』の続編となるアニメ映画『蒼きウル』の制作がはじまるが、予算の問題から作業序盤で中断を余儀なくされ、未完に終わった。庵野秀明はキングレコードの大月俊倫と共に新たにロボットアニメの企画を立ち上げ、1995年10月放送開始の連続テレビアニメーション『新世紀エヴァンゲリオン』（竜の子プロダクション共同制作）を手がけた。

同作はアニメーションの枠を乗り越えて社会現象を巻き起こし、ガイナックスは一躍脚光を浴びたものの、製作委員会への出資をしていなかったため、ヒットに伴ってガイナックスと庵野が受け取った追加報酬は、庵野の監督および脚本の印税だけだった[14]。ガイナックスは『エヴァンゲリオン』の制作終了で主立った業務がなくなったことから再び経営危機に直面し、鶴巻和哉による新作アニメ（後の『フリクリ』）の企画も進まなかったが、庵野が連続テレビアニメーション『彼氏彼女の事情』を企画。1998年に放送された[15]。

こうした状況を受けて製作委員会がエヴァンゲリオン関連商品の窓口をガイナックスに移したことから、各種グッズの版権収入が恒常的に直接ガイナックスに入るようになった。これが企画や事業のコスト、責任を問わない浪費体質が定着した原因となったと後年庵野は指摘した[14]。1999年、ガイナックスと代表取締役の澤村は、所得隠しにより5億8000万円を脱税したとして東京国税局から告発され[14]、澤村は2000年に代表取締役を辞任し退社した。
庵野の独立

辞任した澤村に代わり、もう1人の代表取締役だった山賀博之が社長を引き継いだ[16]。2001年には『まほろまてぃっく』（シャフト共同制作）、2003年には『プリンセスメーカー』のアニメ化作品である『ぷちぷり*ユーシィ』（AIC共同制作）を発表するなど、他社との共同制作ながらもテレビアニメシリーズの元請実績を重ね、OVA『フリクリ』（2000年 - 2001年、プロダクションI.G共同制作）も話題作となった。2003年には本社を武蔵野市中町2丁目から小金井市本町6丁目に移転。武蔵小金井駅南口第1地区第一種市街地再開発事業[注 1]に伴い、2006年には小金井市梶野町1丁目に設けた仮設社屋[注 2]に再移転した。同時期、『熱風海陸ブシロード』のアニメーション制作を担当予定することが発表されたが、原作者の死去に伴い企画自体が凍結となった。2004年から2006年にかけて、ガイナックス設立20周年記念作品として単独元請のOVAシリーズ『トップをねらえ2!』を発表した[17]。この時期、ガイナックスの経営は取引先である大手2社の増資と『エヴァンゲリオン』のパチンコ化による収入を得て持ち直した[16]。

創業時から作品制作の主軸を務めてきた庵野秀明は、脱税事件をきっかけに取締役に就任し、経営改革に乗り出したが、給与体系や社内システムの改善を進言しても自身の意見は顧みられず、なお続くガイナックスの放漫経営に強い不信感を抱いた[16]。庵野は自身の意思を経営に反映し、スタッフに資金を分配できる場が必要だと考え[16]、2006年9月、映像制作スタジオ「カラー」を設立し、翌2007年10月にはガイナックス取締役を辞任して退社[16]。庵野に追随して主力スタッフの鶴巻和哉、摩砂雪らもカラーへ移籍した。この時、庵野がガイナックス時代に手がけたエヴァンゲリオンの版権もカラーが持つ形となり[16]、2007年9月公開の『ヱヴァンゲリヲン新劇場版:序』以降の『新世紀エヴァンゲリオン』再構築シリーズ（ヱヴァンゲリヲン新劇場版）は、カラーが自己資金で製作した。一方ガイナックスは、庵野が在籍中に手がけた作品の商品化を引き続き行う契約を結び、その収入から使用料をカラーに支払うとした[18]。
『グレンラガン』制作と主力スタッフの退社

2000年代後半、ロボット物のオリジナルテレビシリーズおよび劇場用アニメの企画が立ち上がった[17]。その後、仕切り直しとなり、劇作家の中島かずきが起用されたことから、若手スタッフの一人である今石洋之が監督に立候補し、『天元突破グレンラガン』が制作された[17]。