世界恐慌後の大不況が続く1936年、アメリカ政府による演劇人救済と大衆への演劇供給を目的としたプロジェクトである連邦劇場計画（FTP）が始まった。ウェルズは、FTP責任者たちから注目され、21歳でニューヨーク市ハーレム地区でのアフリカ系アメリカ人の俳優・スタッフたちとの演劇制作事業に、演出家として赴任した。妻の提案で、彼は敬愛するシェークスピアの『マクベス』を、ただし舞台をハイチの19世紀初頭の圧政者アンリ・クリストフの王宮に移してプロデュースすることにした。劇は批評家や口さがない人々の関心を惹きつけ、多くの中傷を受けたが、公演が始まると大ヒットとなった。

『マクベス』成功後、彼は『フォースタス博士』などの舞台を制作した。1937年、ウェルズは労働者の戦いを描くミュージカル『ゆりかごは揺れる』（原題：The Cradle Will Rock）の制作と演出を手がけた。しかし、連邦劇場計画は内容を恐れて予算の制約を理由に制作を中止させ、俳優たちは組合から舞台に立つことを禁じられ、本稽古（ドレス・リハーサル）の初日に劇場を閉鎖した。この後のウェルズと共同制作者のジョン・ハウスマンのとっさの処置はのちに伝説となっている。彼らは公演開始時間の直前まで劇場の前で待ち、チケットを持ってやってきた観客たちに、あらかじめ押さえておいた別の劇場に移動するようアナウンスした。20ブロック先の別の劇場までウェルズとスタッフ、俳優、観客たちは大挙して行進した。舞台にはセットもオーケストラも用意できなかったため、脚本・作曲を手がけたマーク・ブリッツステインが一人でピアノの前に座っていた。ウェルズたちは「舞台で演じてはならない」という組合の指令を逆手に取り、俳優や演奏者を観客席に座らせてブリッツステインのピアノに合わせて次々立ち上がらせて、劇を観客席のただなかで上演した。このミュージカルは、こうした印象的な演出の評判でヒットした。
マーキュリー劇団とラジオドラマ

この成功を受け、ウェルズとハウスマンは劇団「マーキュリー劇場」を主宰し、シェークスピアを斬新に解釈するなどさまざまな実験的な公演を行って高く評価された。

1936年、ウェルズは、ラジオ番組にも進出し、CBSラジオにて『ハムレット』のタイトルロールを演じた。1937年にはマーキュリー劇団として、共同放送システム（MBS）にて『レ・ミゼラブル』を演じた。

1938年7月からはCBSラジオにて、小説や演劇を斬新な形式で短編ドラマ化する番組『マーキュリー放送劇場（英語: The Mercury Theatre on the Air）』を毎週演ずることになったが、大衆の反応は今ひとつだった。しかし、同年10月30日にH.G.ウェルズのSF小説『宇宙戦争』の翻案『宇宙戦争』を放送する際、舞台を現代アメリカに変え、ヒンデンブルク号炎上を彷彿とさせるような臨時ニュースで始め、以後もウェルズ演じる目撃者による回想を元にしたドキュメンタリー形式のドラマにするなど、前例のない構成や演出と迫真の演技で放送を行った。

この放送について、かつてはラジオ放送の聴取者が火星人の襲来を事実と信じこんでパニックが起きたと言われ、長く「名優ウェルズ」の実力を裏づける伝説的なエピソードとして扱われてきた[4]。しかし近年の研究ではパニック現象は全く確認できず、番組を事実と信じた聴取者はほとんどいなかったことが分かっている[5][6][7][8]。

しかしこの放送をきっかけにウェルズの名が広く米国内のメディアで取り上げられたのは確かである[9]。それまでスポンサーの付かなかったこの番組は、12月にキャンベル・スープ社の提供による『The Campbell Playhouse』に改題、1940年3月まで継続した。その後も1950年代半ばまで、ウェルズはラジオ番組に関わり続け、多くの印象的な番組を残している。
ハリウッドでのウェルズ

ラジオ番組の話題性を買ったハリウッドのRKOはウェルズを招き、全権を委託して映画の製作を任せた。「ハリウッドは子供が欲しがる最高のオモチャさ！」とその時のインタビューで答えたのも有名である。第一候補だったジョゼフ・コンラッドの『闇の奥』は、ラジオ時代に取り組んだ作品の一つだったが、予算がかかり過ぎるとして断念した。代わりに製作された『市民ケーン』は、新聞王ウィリアム・ランドルフ・ハーストを模した人物の人生を暴く内容が物議を醸し、ハースト系の新聞による全面攻撃を受けた。上映できない地域も多く、興行的には惨敗した。しかし内容的には、多重多層的な凝った構成、ハリウッド映画で初めて試みられたディープフォーカス（画面の中のすべてにピントが合う手法）、広角レンズの多用や床にカメラを収める穴を掘ってまで拘ったローアングルの多用など、映画として画期的なもので、その評価は現在に至るまで非常に高く、オールタイムベストテンを編まれれば、常にトップないし上位に位置する作品となった。一方、興行的に失敗したことでハリウッドでの発言力は低下した。そのため、第2作『偉大なるアンバーソン家の人々』はずたずたにカットされ、不本意な形で公開されることとなった。
晩年のウェルズ

以後一般映画を撮るが、自分の企画がなかなか実現できないなど、扱いは悪かった。テレビなどに拠点を移すかたわら、活路を「存在感で見せる怪優」に見出した。これは、同じく天才と称されて映画史に残る映画を監督しながら、ハリウッドでは不遇だったエリッヒ・フォン・シュトロハイムと同じ道を辿ったことになる。映画『トランスフォーマー ザ・ムービー』（惑星を食い尽くす悪役ロボであるユニクロンを演じ、これが遺作になった）への出演や、アメリカのヘヴィメタルバンドマノウォーのアルバム「地獄の鎮魂歌」「ファイティング・ザ・ワールド」でナレーションとして参加したり、日本での英会話教材「イングリッシュ・アドベンチャー」のナレーションなど、チープな役どころとも生涯縁が切れなかった。ただ、『火星人襲来』やインタビューに見られるように茶目っ気あふれる性格であるため、自分の喜劇的な人生をそれなりに楽しんでもいたようである。

演技力だけでなく、脚本における含みを持たせた表現は、ウィットに富んだものとされ、俳優として出演した場合も、自分の台詞は自分で書いた。特に『第三の男』で演じたハリー・ライム役と彼の「ボルジア家の圧制はルネサンスを生んだが、スイスの同胞愛、そして500年の平和と民主主義は何を生んだ?……鳩時計だとさ」という台詞は有名。また、チャーリー・チャップリンの監督・主演で映画化された『殺人狂時代』の「一人の殺人は犯罪者を生み、戦争での百万の殺人は英雄を生む。数が（殺人を）神聖化するのだ」という台詞はウェルズが考え出したものだという説もある。しかし、チャップリンは自伝の中で「ウェルズは青ひげ事件の映画化をもちかけただけで、殺人狂時代の脚本は自分が単独で書いたものだ」と正反対の主張をしており、真相は明らかでない。ただしチャップリンは、ウェルズの名前を映画冒頭のクレジットに表記している[10]。

また、マジックが趣味で、腕前は相当だった。贋作者たちを描いた『フェイク』は彼が監督し劇場公開された最後の映画となったが、自ら老いぼれマジシャンを演じているなど、マジックや虚構に対する愛着は人一倍であった。『第三の男』撮影時、わがままからホテルの部屋に閉じこもったウェルズを、リード監督は高名なマジシャンのマジックを餌に連れ出したという逸話がある。

映画製作への情熱は生涯失わなかったが、多額の製作費を集めるのにはいつも苦労しており、B級映画への出演を続けてやりくりしていた。

1985年10月10日、ハリウッドの自宅で糖尿病と心臓発作のため70歳で死去した。
結婚

生涯で3度結婚しており、それぞれの妻との間に娘が一人ずついる。ヴァージア・ニコルソン（1934年結婚、1940年に離婚）、リタ・ヘイワース（1943年結婚、1948年に離婚）、パオラ・モリス（1955年に結婚、後に離婚?）。また、ジェラルディン・フィッツジェラルドの息子のマイケル・リンゼイ＝ホッグ（ビートルズやローリング・ストーンズのプロモーションフィルムや映画『レット・イット・ビー』・『ロックンロール・サーカス』などの監督として知られる）について、父親がウェルズだという噂がある。フィッツジェラルドはこの噂を否定しているが、リンゼイ＝ホッグ本人はこれを事実だと考えており、結論は出ていない。
作品

オーソン・ウェルズの出演・監督・関与作品は膨大に及び、特に録画装置が一般普及してなかった時代のテレビ・ラジオ放送初期時代には、録音が残っていないものもあり、作品一覧に抜けが有る可能性が高い。